Alexander Drilon A, Subbiah V, Gautschi O, et al.

J Clin Oncol 2023; 41:385-394

Selpercatinib,un  inibitore altamente selettivo e potente della chinasi RET, è attualmente approvato per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) RET-positivo.

In questa pubblicazione viene riportato un aggiornamento dei dati registrativi su 316  pazienti rispetto ai 144 riportati inizialmente ( NEJM 2020; 383:813-24) relativi all’efficacia e  vengono riportati i dati di sicurezza in 796 pazienti.

METODI. I pazienti con NSCLC RET+ sono stati arruolati in uno studio di fase I/II, a singolo braccio, in aperto (LIBRETTO-001) e trattati con selpercatinib.

E’ stata effettuata una analisi dei pazienti con NSCLC RET+: 69 erano naïve e 247 erano stati precedentemente trattati con chemioterapia a base di platino.

L’end point primario era il tasso di risposta obiettiva (ORR secondo  RECIST v1.1, valutata da una commissione  di revisione indipendente).

Gli end point secondari includevano la durata della risposta (DoR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza.

RISULTATI. Nei pazienti naïve al trattamento, l’ORR è stata dell’84% (95% CI, 73-92) con un  6% di risposte complete.

La DoR mediana è stata di 20,2 mesi (95% CI, 13,0 to could not be evaluate); il 40% delle risposte erano in corso al momento del cutoff dei dati (follow-up mediano di 20,3 mesi). La PFS mediana era di 22,0 mesi; il 35% dei pazienti erano vivi e liberi da progressione alla data del cut off (follow-up mediano di 21,9 mesi).

Nei pazienti pretrattati con chemioterapia a base di platino, l’ORR è stato del 61% (95% CI, 55-67), con 7% di risposte complete.

La durata mediana della risposta è stata di 28,6 mesi (95% CI, da 20,4  to could not be evaluate); il 49% delle risposte era in corso (follow-up mediano di 21,2 mesi).

La PFS mediana è stata di 24,9 mesi; il 38% dei pazienti era vivo e libero da progressione (follow-up mediano di 24,7 mesi).

Nei 26 pazienti con metastasi al basale al SNC misurabili dal comitato di revisione indipendente, l’ORR intracranico è stato dell’85% (95% CI, da 65 a 96) con un 27% di Remissioni complete.

Nella popolazione globale in cui è stata valutata la safety (= 796), la durata mediana del trattamento è stata di 36,1 mesi e il profilo di safety di selpercatinib è risultato coerente con quanto precedentemente riportato.

CONCLUSIONE. In un’ampia coorte con follow-up prolungato, selpercatinib ha continuato a dimostrare risposte durature, anche a livello intracranico, in pazienti con NSCLC RET+ sia non pretrattati che pretrattati.

Link all’abstract

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36122315/

 

COMMENTO

Selpercatinib è un first-in class, un potente inibitore selettivo della chinasi RET.

Le fusioni di RET vengono identificate nell’1-2% di pazienti con NSCLC ( Lipson D, Nat Med 2012; 18:382-4; Tsuta K, Br J Cancer 2014;110:1571-8; Drilon A, Nat Rev Clin Oncol 2018;15:151-67).

Queste fusioni risultano in una attivazione costitutiva ligando-indipendente della via di RET e in un aumento del segnale oncogenico.

Selpercatinib  è emerso come nuovo standard terapeutico per i pazienti con carcinoma polmonare e tiroideo RET+.

Selpercatinib è stato approvato nel maggio 2020 da FDA per i pazienti adulti con NSCLC RET+.

Dal 2022 Selpercatinib è rimborsato in Italia come seconda linea “nel NSCLC avanzato RET+ (questa alterazione è presente in circa il 2% dei carcinomi polmonari) dopo precedente trattamento con immunoterapia e/o chemioterapia a base di platino”.

In questa pubblicazione vengono riportati i dati di efficacia del  trial di fase I/II (LIBRETTO-001) in un numero maggiore di pazienti (=316 rispetto ai 144 della pubblicazione iniziale: Drilon A, NEJM 2020; 383:813-24) con NSCLC RET+ e i dati di sicurezza in 796 pazienti (cut off: 15 giugno 2021).

Con un follow-up più lungo e con l’aggiunta di altri pazienti, selpercatinib ha continuato a dimostrare una marcata efficacia, con un elevato tasso di risposta obiettiva, lunga durata della risposta e una sostanziale attività a livello del sistema nervoso centrale, oltre a un profilo di sicurezza sovrapponibile ai precedenti reports.

In considerazione di questi risultati, si dovrebbe prendere in considerazione una profilazione genomica per identificare i pazienti con fusioni RET che potrebbero beneficiare di selpercatinib (Ann Oncol 32:337-350, 2021).

Aprile 2023