CEMIPLIMAB PLUS CHEMOTHERAPY VERSUS CHEMOTHERAPY ALONE IN NON-SMALL CELL LUNG CANCER WITH PD-L1≥ 1 %: A SUBGROUP ANALYSIS FROM THE EMPOWER-LUNG 3 PART 2 TRIAL.

Baramidze A, Makharadze T, Gogishvili M, Melkadze T, Giorgadze D, Penkov K, Laktionov K, Nemsadze G, Nechaeva M, Rozhkova I, Kalinka E, Ag McIntyre D, Perez J, Kaul M, Quek RGW, Seebach F, Rietschel P, Pouliot JF.

Lung Cancer. 2024 Jul;193:107821. doi: 10.1016/j.lungcan.2024.107821.

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https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38820979/

Cemiplimab è disponibile in Italia in monoterapia nei pazienti con tumore del polmone non microcitoma (NSCLC), non oncogene addicted, localmente avanzato o metastatico, con espressione di PD-L1 ≥ 50%; in combinazione con doppietta chemioterapica contenente platino è disponibile per pazienti affetti da NSCLC non oncogene addicted, localmente avanzato o metastatico, con espressione di PD-L1 < 50%.

Nell’ambito del NSCLC avanzato le attuali linee guida danno indicazione alla scelta terapeutica in modo personalizzato sulla base della caratteriizaione molecolare e all’espressione di Programmed cell death-ligand 1 (PD-L1 del tumore. Quest’ultimo marcatore è critico per definire nella malattia non oncogene addicted la modalità di somministrazione dell’immunoterapia, se cioè in monoterapia o all’interno di regimi contenenti chemioterapia platino-basata. Poichè da dati recenti (Lin EP, 2022) la maggiore attività dell’immunoterapia sembrerebbe manifestarsi con un PD-L1>1%, risulta cruciale definire i pazienti che con maggiore probabilità se ne possono giovare.

Cemiplimab, un inbitore del Programmed cell death-1, è stato valutato nello studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, EMPOWER-Lung 3 parte 2 che ne ha confrontato la sua combinazione con chemioterapia rispetto a placebo con chemioterapia in pazienti con tumori squamosi e non squamosi, indipendentemente dai livelli di espressione di PD-L1, dimostrando un miglioramento della progression-free survival (PFS; 8.2 vs. 5.0 meso), dei tassi di risposta obbiettiva (ORR; 43.3 % vs. 22.7 %), della durata di risposta (DOR; 15.6 vs. 7.3 mesi) e della qualità di vita dei pazienti.

Data l’importanza dei livelli di espressione di PD-L1 nel trattamento dei pazienti con NSCLC, la presente pubblicazione ha volute studiare gli esiti, in termini di efficacia e di sicurezza, dell’analisi del sottogruppo dello studio dei pazienti con PD-L1 ≥ 1 % dello studio EMPOWER-Lung 3 parte 2.

METODI

Per lo studio erano eleggibili pazienti con NSCLC stadio IIIb/c (non candidabili per chirurgia o chemio-radioterapia definitiva) o con stadio IV, non oncogene addicted, naif al trattamento.

Nella parte 2 dello studio EMPOWER Lung 3, i pazienti venivano assegnati al trattamento sperimentale o allo standard con randomizzazione 2:1, stratificati per istologia (squamoso vs non-squamoso) e per livelli di espressione di PD-L1 determinati con VENTANA SP263 (Figura 1).

La tipologia della chemioterapia era lasciata alla scelta dell’investigagtore sulla base delle caratteristiche istologiche della malattia includendo paclitaxel più carboplatino o cisplatino, pemetrexed più carboplatino o cisplatino. Per i pazienti trattati con schema contenente il pemetrexed, il mantenimento era obbligatorio.

L’end point primario dello studio era la OS, il secondario la PFS, la ORR e la DOR valutati da un comitato di revisione indipendente.

La sottoanalisi oggetto del presente articolo è stata condotta sui pazienti della parte 2 dello studio EMPOWER-Lung 3 con un’espressione di PD-L1 ≥ 1 %; gli endpoints OS, PFS, DOR, ORR e PROs sono stati analizzati e stratificati per istologia.

RISULTATI

Dei 466 pazienti randomizzati, trecentoventisette avevano un PDL1≥ 1 % di cui 217 hanno ricevuto il trattamento sperimentale e 110 quello di controllo; il follow up mediano è stato di 28 mesi.

Le caratteristiche generali erano ben bilanciate tra i due gruppi (Tabella 1 e 2).

L’età mediana era di 62.0 anni, 44.6 % dei pazienti avevano NSCLC con istologia squamosa e 83.2 % aveva un performance status secondo ECOG di 1. Rispetto allo stadio tumorale, 14.4 % avevano una malattia localmente avanzata e 85.6 % metastatica.

Al momento del data cutoff 114 dei 217 pazienti nel braccio sperimentale erano deceduti e 77 dei 110 in quello di controllo.

La OS mediana è stata significativamente più lunga nel gruppo con cemiplimab rispetto a quello di controllo (23.5 mesi vs 12.1 mesi; (HR = 0.51, 95 % CI: 0.38–0.69, p < 0.0001). La probabilità stimata di OS a 24 mesi è stata del 48.3 % nel gruppo sperimentale versus 28.4 % in quello di controllo (Figura 2).

La PFS mediana è stata significativamente più lunga nel gruppo con cemiplimab rispetto a quello con placebo (8.3 mesi vs 5.5 mesi; HR = 0.48; 95 % CI: 0.37–0.62, p < 0.0001). La probabilità stimata di PFA a 24 mesi è stata del 23.4 % nel braccio sperimentale rispetto al 4.8 % in quello di controllo (Figura 3).

Nel braccio sperimentale la ORR è stata del 47.9 % con 5.1 % risposte complete (CR) e 42.9% risposte parziali; nel braccio con sola chemioterapia la ORR è stata del 22.7 % con 22.7 % PR ma senza CR. Tra coloro che hanno risposto al trattamento la DOR mediana è stata di 17.5 mesi nel braccio con cemiplimab e di 6.5 mesi in quello con sola chemioterapia.

Eseguendo un’analisi per sottogruppi in base all’istologia, nel gruppo con istologia squamosa (44.6% dei pazienti nella popolazione in analisi), l’OS (23.2 vs 12.6 mesi; HR = 0.61, 95 % CI: 0.40–0.94) e la PFS (8.2 vs 4.6 mesi; HR = 0.53, 95 % CI: 0.36–0.78) la ORR (45.3% vs 25.5%) e la DOR (14.9 vs 10.3 mesi) si sono confermate più rilevanti nel braccio sperimentale rispetto a quello di controllo. Nel gruppo con istologia non squamosa (55.4% dei pazienti nella popolazione in analisi), l’OS (23.5 vs 12.1 mesi; HR = 0.44, 95 % CI: 0.30–0.66), la PFS (10.3 vs 6.2 mesi; HR = 0.43, 95 % CI: 0.30–0.62), la ORR (50.0% vs 20.3%) e la DOR (18.9 vs 5.7 mesi) si sono confermate più rilevanti nel braccio sperimentale rispetto a quello di controllo.

Nell’ambito dei Patients Reported Outcomes, il trattamento con cemiplimab più chemioterapia ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto alla sola chemioterapia sia per quanto riguarda il tempo al deterioramento fisico funzionale (HR = 0.51, 95 % CI: 0.33–0.80, p = 0.0027) e le scale funzionali del QLQ-C30 (HR = 0.47, 95 % CI: 0.30–0.74, p = 0.0008).

SAFETY

La durata di esposizione mediana è stata di  47.0 settimane nel braccio sperimentale e di 21 settimane in quello sperimentale. Al momento del data cutoff, nel braccio sperimentale i treatment-emergent adverse events (TEAEs) di grado ≥ 3 sono stati riportati nel 48.4 % dei pazienti essendo i più comuni anemia (10.6 %) e neutropenia (6.5 %). Nel gruppo con la sola chemioterapia, TEAEs di grado ≥ 3 sono stati riportati nel 27.5 % dei pazienti e i pù comuni sono stati anemia (4.6 %) e neutropenia (4.6 %) (Table 2). Dopo un aggiustamento per l’esposizione al trattamento i TEAEs di grado ≥ 3 sono stati simili: 62.1 e 56.9 per 100 pazienti-anno per il braccio sperimentale e per quello di controllo rispettivamente.

I TEAEs di qualsiasi grado che hanno portato a interruzione del trattamento si sono rilevati nel 6.5 % dei pazienti nel gruppo con cemiplimab e 3.7% di quelli curati con sola chemioterapia.

I TEAEs che hanno causato il decesso si sono manifestati nel 6.5% dei pazienti nel braccio sperimentale e nel 7.3/ di quelli trattati con sola chemoioterapia.

CONCLUSIONE

Il trattamento di prima linea con cemiplimab più chemioterapia contenente platino ha determinato una maggiore OS e PFS rispetto al solo trattamento con chemioterapia nei pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o stadio IV, non oncogene addicted, con PD-L1≥1%, non precedentemente trattati.

COMMENTO a cura di Angelo Delmonte – IRCCS Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori “Dino Amadori” (IRST), Meldola (FC)

L’introduzione dell’immunoterapia nella pratica clinica oncologica ha rappresentato nell’ultima decade il punto di svolta per i pazienti con NSCLC non oncogene addicted in tutte le linee di terapia ed in particolare nella malattia localmente avanzata non candidabile a chemio-radioterapia definitiva e in quella metastatica. I risultati però ottenuti presentano limitazioni che stanno richiedendo alla comunità scientifica enormi sforzi nell’identificare biomarcatori sempre più performanti per meglio selezionare i pazienti. Ad oggi l’unico disponibile è PD-L1 in base alla cui espressione si definisce la strategia terapeutica: mono-immunoterapia se ≥50% o chemio-immunoterapia se <50%. Tale distinzione però spesso non appare essere sufficiente per un buon esito del trattamento, soprattutto laddove il PD-L1 sia negativo: esperienza clinica e letteratura suggeriscono anzi che, quanto maggiore è l’espressione di PD-L1, tanto maggiore è la probabilità di risposta.  Una recente metanalisi (Lin EP et al. J Thor Oncol 2022), infatti, ha mostrato un incremento della probabilità di sopravvivenza a lungo termine di circa il 10% nelle varie sottopolazioni PD-L1 positive trattate con immunoterapia in qualunque linea di trattamento. Tale vantaggio non è stato altrettanto chiaro quando si considerino i gruppi con PD-L1 <1%.

In tale ottica il presente articolo presenta un approfondimento sulla popolazione con PD-L1 ≥1% dello studio EMPOWER Lung 3 parte 2 che ha confrontato la combinazione di cemiplimab e chemioterapia vs placebo con chemioterapia in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico, non oncogene addicted,  indipendentemente dai valori di espressione di PD-L1 e dall’istologia squamosa/non-squamosa (la parte 1 dello studio era dedicata a pazienti con PD-L1<50%). Dati relativi alla popolazione generale dello studio (Gogishvili et al. Nature Medicine 2022) e ai risultati del follow up a due anni (Makharadze T et al, J Thor Oncol 2023) sono stati precedentemente pubblicati e hanno dimostrato una chiara superiorità del trattamento sperimentale. In particolare nell’analisi per sottogruppi è emerso come i tassi di risposta al trattamento (ORR) siano tanto maggiori quanto maggiore è l’espressione di PD-L1 (Gogishvili et al. Nature Medicine 2022) sia nei tumori squamosi che non squamosi. In questi ultimi però, se PD-L1 negativi, lo studio non ha mostrato differenze statisticamente significative in termini di OS tra i due bracci di trattamento (Makharadze T et al, J Thor Oncol 2023).

Nella presente pubblicazione, Baramidze e colleghi mostrano un vantaggio statisticamente significativo in temini di OS, PFS e ORR nei pazienti con PD-L1≥1% trattati con cemiplimab e chemioterapia.

Nel sottogruppo squamoso i risultati ottenuti sono simili a quelli della popolazione generale dello studio. Infatti la OS nei pazienti squamosi con PD-L1 ≥ 1 % è stata di 23.2 mesi mentre nell’intera popolazione dello studio, indipendentemente dall’espressione di PD-L1, è stata di 22.3 mesi con lo stesso HR di 0.61(Makharadze T et al, J Thor Oncol 2023). Il dato in termini di OS è in linea con quello dello studio KEYNOTE-407, studio di fase 3 che ha confrontato pembrolizumab e chemioterapia vs. placebo e chemioterapia in pazienti con NSCLC squamoso avanzato, presentando un HR di 0.71 nella popolazione generale dello studio e di 0.65 nei pazienti con PD-L1 > 1% (Novello S et al, J Clin Oncol 2023).

Per quanto riguarda invece la sottopolazione dei NSCLC non squamosi con PD-L1 ≥ 1 % coinvolti nello studio, la sopravvivenza nel braccio sperimentale è stata di 23.5 mesi con un HR di 0.44, risultato questo migliorativo rispetto alla OS della popolazione globale dello studio con una OS di 19.4 mesi e un HR di 0.64 (Makharadze T et al, J Thor Oncol 2023). Questo dato sembra invece contrastare con quello ottenuto nello studio KEYNOTE-189, studio randomizzato di Fase 3 che confrontava pembrolizumab combinato a chemioterapia vs. placebo e chemioterapia in pazienti con tumore polmonare avanzato, non squamoso: l’OS nella popolazione generale presentava un HR di 0.56 contro quello di 0.63 nella popolazione PD-L1 positiva (Rodriguez-Abreu D et al, Ann. Oncol. 2021). Inoltre nello studio KEYNOTE-189 in questo setting non si è evindenziata una riduzione di attività nei pazienti con un PD-L1 negativo.

In termini di safety la combinazione sperimentale è risultata ben tollerata, avendo un’incidenza TEAEs di grado ≥ 3 sostanzialmente sovrapponibile a quella del braccio di controllo. Gli eventi avversi immunorelati  poi sono stati complessivamente ben tollerati.

Il presente approfondimento quindi conferma l’efficacia di cemiplimab in combinazione con la chemioterapia e lo pone in evidenza come una nuova e competitiva alternativa terapeutica nella pratica clinica quotidiana. La selezione però dei pazienti sulla base dell’espressione di PD-L1, mette in evidenza possibili sottogruppi in cui la nuova combinazione può produrre un miglior outcome, inserendosi in un panorama terapeutico che sembra poter vedere l’utilizzo differenziato delle diverse combinazioni di chemio-immunoterapia disponibili. Trattandosi però di evidenze retrospettive, riteniamo che futuri trial confermativi siano auspicabili.

Attualmente, cemiplimab (Libtayo) è rimborsato in Italia, oltre che in monoterapia nel NSCLC localmente avanzato IIIb/C e IV con PD-L1 ≥50%, anche con la seguente indicazione: “ Libtayo in associazione a chemioterapia a base di platino è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con NSCLC che esprimono PD-L1 (in ≥ 1% e <50% delle cellule tumorali), senza aberrazioni di EGFR, ALK o ROS1, che presentano: NSCLC localmente avanzato che non sono candidati per la chemioradioterapia definitiva, oppure NSCLC metastatico”.   (Determina AIFA 309/2024)

BIBLIOGRAFIA

E.P. Lin, C.Y. Hsu, J.F. Chiou, et al., Cox proportional hazard ratios overestimate survival benefit of immune checkpoint inhibitors: Cox-TEL adjustment and meta-analyses of programmed death-ligand 1 expression and immune checkpoint inhibitor survival benefit, J. Thorac. Oncol. 17 (2022) 1365–1374.

Gogishvili M, Melkadze T, Makharadze T, et al. Cemiplimab plus chemotherapy versus chemotherapy alone in non-small cell lung cancer: a randomized, controlled, double-blind phase 3 trial. Nat Med 2022 Nov;28(11):2374-2380.

Makharadze T, Gogishvili M, Melkadze T, et al. Cemiplimab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy Alone in Advanced NSCLC: 2-Year Follow-Up From the Phase 3 EMPOWER- Lung 3 Part 2 Trial. J Thorac Oncol 2023;18(6):755-768.

  1. Novello, D.M. Kowalski, A. Luft, et al., Pembrolizumab plus chemotherapy in squamous non-small-cell lung cancer: 5-year update of the phase III KEYNOTE-407 Study, J. Clin. Oncol. 41 (2023) 1999–2006.
  2. Rodriguez-Abreu, S.F. Powell, M.J. Hochmair, et al., Pemetrexed plus platinum with or without pembrolizumab in patients with previously untreated metastatic nonsquamous NSCLC: protocol-specified final analysis from KEYNOTE-189, Ann. Oncol. 32 (2021) 881–895