Saad F, Vjaters E, Shore N, Olmos D, Xing N, Pereira de Santana Gomes AJ, Cesar de Andrade Mota A, Salman P, Jievaltas M, Ulys A, Jakubovskis M, Kopyltsov E, Han W, Nevalaita L, Testa I, Le Berre MA, Kuss I, Haresh KP; ARANOTE Study Investigators.

J Clin Oncol. 2024 Dec 20;42(36):4271-4281. doi: 10.1200/JCO-24-01798.

Link all’abstract

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39279580/

La terapia di deprivazione androgenica (ADT) è stata per decenni lo standard di cura per i pazienti con tumore della prostata metastatico ormono-sensibile (mHSPC); tuttavia, la maggior parte dei pazienti in terapia con sola ADT sviluppa entro un anno una malattia resistente alla castrazione, che si associa a peggioramento della prognosi e della qualità di vita. Diversi studi di fase III hanno dimostrato che la combinazione di ADT più un ARPI [androgen receptor pathways inhibitor quali abiraterone (studio LATITUDE), enzalutamide (studi ENZAMET e ARCHES) od apalutamide (studio TITAN)] e la tripla associazione di darolutamide più ADT e docetaxel oppure abiraterone più ADT e docetaxel (studi ARASENS e PEACE-1, rispettivamente) si associano a significativo miglioramento della sopravvivenza globale (OS) e ritardo allo sviluppo della fase di ormono-resistenza. Tuttavia, tali regimi di associazione (doppiette o triplette) risultano poco utilizzati per problematiche legate ad accessibilità, profili di tollerabilità e sicurezza, potenziali interazioni farmacologiche.

Darolutamide è un ARPI che si contraddistingue per elevata affinità con cui si lega al recettore per gli androgeni, inibendone la funzione con una forte attività antagonista, bassa capacità di penetrare la barriera emato-encefalica, ridotte interazioni farmacologiche con altri agenti, risultando quindi potenzialmente vantaggioso per pazienti con comorbidità età-correlate che assumono molteplici farmaci.

Negli studi di fase III ARAMIS e ARASENS, darolutamide ha chiaramente dimostrato una efficacia clinica significativa, buon profilo di tollerabilità nel lungo termine e una incidenza di eventi avversi simile al gruppo di controllo:

• ARAMIS: in pazienti con tumore della prostata resistente alla castrazione non metastatico (nmCRPC), l’aggiunta di darolutamide ad ADT si associa a miglior sopravvivenza libera da metastasi e OS, rispetto a sola ADT.
• ARASENS: in pazienti con mHSPC, l’aggiunta di darolutamide ad ADT e docetaxel, si associa a significativa riduzione del rischio di morte del 32.5% e ritardo allo sviluppo della malattia resistente alla castrazione, rispetto ad ADT + docetaxel.

I risultati positivi di questi due trials hanno fornito il forte razionale per lo studio ARANOTE.

 

 

 

METODI

 

ARANOTE è uno studio di fase III, globale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, disegnato per valutare efficacia e sicurezza del trattamento con darolutamide più ADT versus sola ADT nei pazienti con carcinoma della prostata metastatico ormonosensibile. Ha coinvolto 133 istituzioni in 15 Paesi del Mondo tra Asia, America Latina, Europa, Australia, Nuova Zelanda, Canada e Sud Africa.

Erano eleggibili pazienti adulti (almeno 18 anni di età), con PS ECOG 0-2 e adeguata funzionalità midollare, renale, epatica, con diagnosi istologica o citologica di adenocarcinoma della prostata, in stadio metastatico documentato all’imaging radiologico convenzionale (Scintigrafia ossea con tecnezio-99m, TC o RMN attraverso revisione centralizzata e secondo i criteri RECIST v1.1 e PCWG3 per le metastasi ossee).

La concomitante ADT (LHRH agonisti o LHRH antagonisti od orchiectomia, a scelta dell’investigatore) poteva essere iniziata non prima di 12 settimane dalla randomizzazione.

I pazienti sono stati stratificati sulla base del volume di malattia (in accordo ai criteri CHAARTED, secondo cui la malattia ad “alto volume” è definita dalla presenza di metastasi viscerali e/o almeno quattro metastasi ossee di cui almeno una al di fuori dello scheletro assiale, colonna/bacino) o precedenti terapie locali.

End-point primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione radiologica (rPFS), definita come tempo dalla randomizzazione alla data della prima progressione di malattia documentata radiologicamente (sulla base di imaging convenzionale ed usando criteri RECIST v1.1 e PCWG3 per le metastasi ossee) o di morte per qualsiasi causa.

Endpoints secondari erano: tempo allo sviluppo di malattia resistente alla castrazione, tempo alla progressione del PSA, tempo alla progressione del dolore, tempo all’inizio di una successiva terapia antitumorale, tassi non rilevabili di PSA (PSA < 0,2 ng/ml in pazienti con valori di PSA al basale ≥ 0,2 ng/ml), la sopravvivenza globale.

Gli eventi avversi sono stati graduati secondo i criteri NCI-CTCAE (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) v5.0.

RISULTATI

Da Marzo 2021 ad Agosto 2022, 669 pazienti sono stati randomizzati 2:1 a ricevere darolutamide 600 mg due volte al giorno (N= 446) o placebo (N= 223) entrambi con concomitante ADT, iniziata entro 12 settimane dalla randomizzazione.

Alla data del cutoff per la prima analisi dei dati (07 Giugno 2024) è risultato che:

–  darolutamide più ADT ha migliorato significativamente la rPFS, riducendo il rischio di progressione radiologica o di morte del 46% (HR 0,54; CI 95% 0,41–0,71; P<0,0001) rispetto a placebo con ADT (Figura 1);

– la rPFS mediana non è stata raggiunta nel gruppo Darolutamide + ADT vs 25 mesi nel gruppo placebo + ADT (Figura 1);

– i tassi di rPFS a 24 mesi sono stati 70.3% nel gruppo Darolutamide + ADT vs 52.1% nel gruppo placebo + ADT;

– i benefici sulla rPFS sono stati consistenti in tutti i sottogruppi prepianificati di pazienti, compresi quelli con alto e basso volume di malattia, con riduzione del rischio del 40% e 70% (HR 0,60; CI 95% 0,44-0,80 e HR 0,30; CI 95% 0,15-0,60), rispettivamente.

Darolutamide + ADT ha portato a chiari benefici clinici in tutti gli altri endpoint secondari:

– ritardo del tempo a mCRPC (malattia metastatica resistente alla castrazione) (HR 0,40; CI 95%, 0,32 – 0,51) (Figura 2);

– ritardo del tempo alla progressione del PSA (HR 0,31; CI 95% 0,23 – 0,41) (Figura 3);

– ritardo del tempo alla progressione del dolore (HR 0,72; CI 95%, 0,54 – 0,96);

– ritardo del tempo alla successiva terapia sistemica (HR 0,40; CI 95%, 0,29 – 0,56);

– aumento del tasso di pazienti con valori non rilevabili di PSA (< 0,2 ng/ml): 62,6% vs 18,5% del gruppo placebo + ADT;

– i dati immaturi di OS (163 morti globali all’ analisi primaria del 07/06/2024) suggeriscono un beneficio potenziale con darolutamide più ADT (103 decessi su 466 pazienti arruolati [23,1%]) rispetto a placebo più ADT (60 decessi su 223 pazienti arruolati [26,9%]) (HR=0,81, CI 95% 0,59 – 1,12), riportato in tutti i sottogruppi prepianificati.

L’incidenza di eventi avversi (ogni grado, grado 3 o 4, e grado 5 severo) è stata simile tra i due gruppi di trattamento; la maggior parte di essi sono stati di grado 1 o 2 (55,5% darolutamide vs 54,3% placebo); l’incidenza di fatigue è stata più bassa nel gruppo darolutamide (5,6%) rispetto al gruppo placebo (8,1%). La percentuale di pazienti che ha sospeso definitivamente il trattamento a causa di eventi avversi è stata più bassa per darolutamide (6,1%) rispetto a placebo (9,0%). I soli eventi avversi (di ogni grado), che hanno superato l’incidenza del 10% nel gruppo darolutamide sono stati anemia (20,4%), artralgie (12,4%), infezioni del tratto urinario (11,7%).

 

CONCLUSIONI

Lo studio ARANOTE conferma che l’aggiunta di darolutamide ad ADT è clinicamente efficace e ben tollerata nei pazienti affetti da mHSPC, dimostrando un miglioramento significativo della rPFS ed una safety favorevole, in linea con gli studi di fase III precedenti con darolutamide. Inoltre, l’ampia rappresentazione geografica dei pazienti inclusi è un elemento che contraddistingue questo studio dimostrando di offrire una ulteriore opzione di trattamento efficace per i pazienti con mHSPC.

COMMENTO a cura del Dr Nunzio Digiacomo, Oncologia Medica IRCCS Sacro Cuore Don Calabria, di Negrar

I risultati positivi dello studio ARANOTE arricchiscono ulteriormente le potenziali opzioni terapeutiche per i pazienti affetti da mHSPC. L’ efficacia clinica della combinazione darolutamide + ADT senza la chemioterapia (a differenza dello studio ARASENS) ed indipendentemente dal volume di malattia, non solo consolida i dati di attività del farmaco, già dimostrati da studi di fase III precedenti, ma soprattutto contribuisce alla possibilità sempre maggiore di personalizzare le cure in questo specifico setting di malattia. Il buon profilo di tollerabilità e le limitate interazioni farmacologiche con altri agenti, sono un ulteriore valore aggiunto di una terapia oncologica da offrire ai pazienti più fragili ed in politerapia domiciliare.

 

BIBLIOGRAFIA

• Fizazi K, Tran N, Fein L, et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival analysis of a randomised, doubleblind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019
• Davis ID, Martin AJ, Stockler MR, et al. Enzalutamide with standard first-line therapy in metastatic prostate cancer. (ENZAMET) N Engl J Med. 2019
• Armstrong AJ, Szmulewitz RZ, Petrylak DP, et al. (ARCHES): a randomized, phase III study of androgen deprivation therapy with enzalutamide or placebo in men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer. J Clin Oncol. 2019
• Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, et al. Apalutamide for metastatic, castration-sensitive prostate cancer. (TITAN), N Engl J Med. 2019
• Smith MR, Hussain M, Saad F, et al. Darolutamide and survival in metastatic, hormone-sensitive prostate cancer (ARASENS) N Engl J Med. 2022
• Fizazi K, Foulon S, Carles J, et al. Abiraterone plus prednisone added to androgen deprivation therapy and docetaxel in de novo metastatic castration-sensitive prostate cancer (PEACE-1): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study with a 2 × 2 factorial design. Lancet. 2022
• Smith MR, Shore N, Tammela TL, et al. Darolutamide and health-related quality of life in patients with non-metastatic castration-resistant prostate cancer: an analysis of the phase III ARAMIS Eur J Cancer. 2021.