DATOPOTAMAB DERUXTECAN IN ADVANCED OR METASTATIC NON-SMALL CELL LUNG CANCER WITH ACTIONABLE GENOMIC ALTERATIONS: RESULTS FROM THE PHASE II TROPION-Lung05 STUDY.

Sands J, Ahn MJ, Lisberg A, Cho BC, Blumenschein G Jr, Shum E, Pons Tostivint E, Goto Y, Yoh K, Heist R, Shimizu J, Lee JS, Baas P, Planchard D, Pérol M, Felip E, Su WC, Zebger-Gong H, Lan L, Liu C, Howarth P, Chiaverelli R, Paz-Ares L.

J Clin Oncol. 2025 Apr;43(10):1254-1265. doi: 10.1200/JCO-24-01349.

Link all’abstract

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39761483/

I trattamenti di 1a e 2a linea del NSCLC metastatico “oncogene-addicted” sono rappresentati da inibitori della tirosin-chenosi,che hanno dimostrato vantaggio in sopravvivenza rispetto alla chemioterapia. Nel momento in cui si sviluppa una resistenza, le opzioni terapeutiche successive sono limitate.

Dopo I risultati dello studio di fase I TROPION-Pantumor01, è stato pianificato lo studio di fase II TROPION-Lung05, in aperto, a singolo braccio  che ha valutato l’anticorpo coniugato Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd)- costituito da un anticorpo monoclonale anti-TROP2 legato con legame covalente a un inibitore della tropoisomerasi I (Figura1)- in pazienti con oncogene-addicted NSCLC avanzato/metastatico pretrattati.

PAZIENTI E METODI

Per lo studio TROPION-Lung05 erano eleggibili pazienti adulti con NSCLC avanzato/metastatico con una delle seguenti alterazioni genomiche “ACTIONABLE”: EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF, skipping dell’esone 14 MET, RET. I pazienti dovevano aver ricevuto pregresso trattamento con 1-2 terapie antitumorali (incluso un regime contenete platino) nel setting metastatico e 1-2 terapie a bersaglio molecolare per la singola alterazione genomica.

Dovevano inoltre essere in progressione, avere malattia misurabile e avere PS-ECOG = 0-1.

I criteri di esclusione comprendevano:

• Precedente trattamento con chemioterapia anti-TOPOISOMERASI I o anti-TROP2;
• Metastasi clinicamente attive al Sistema Nervoso Centrale (non trattate e sintomatiche o richiedenti terapia corticosteroidea o anticonvulsivante per controllare i sintomi);
• Storia di malattia polmonare interstiziale polmonare (ILD)/polmonite che ha richiesto steroidi, ILD/polmonite in corso o sospetta.

I pazienti con mutazione di KRAS erano stati esclusi poichè all’inizio dello studio non era stata approvata una terapia a bersaglio molecolare.

TRATTAMENTO

Dato-DXd veniva somministrato per via endovenosa alla dose di 6mg/kg- ogni 3 settimane. La dose iniziale veniva infusa in 90 minuti e, in assenza di reazioni infusionali, le dosi successive venivano infuse in 30 minuti. Nei pazienti, con beneficio clinico, il trattamento veniva continuato fino a progressione, decesso, gravidanza, ritiro del consenso, perdita al follow-up, tossicità inacettabile o termine dello studio (Figura 2).

L’endpoint primario dello studio era il tasso di risposta obiettiva (ORR) valutata dal BICR (=blinded indipendent central review) secondo i criteri RECIST v.1.1.

Gli endpoint secondari includevano:

• Durata della risposta;
• Tasso del controllo di malattia;
• Tasso del beneficio clinico;
• Progression-Free Survival (PFS);
• Tempo alla risposta;
• Overall Survival (OS);

Per l’analisi primaria, la data di chiusura del data base è stata al 14 dicembre 2022 (quando tutti i pazienti avevano ≥ 9 mesi di follow up dall’inizio del trattamento oppure avevano interrotto lo studio).

Le biopsie tumorali collezionate nei 3 mesi di screening dei pazienti sono state valutate centralmente per l’espressione sulla membrana delle cellule tumorali di TROP2 (usando metodo immunoistochimico con anticorpo EPR20043).

RISULTATI

Dal marzo 2021 al Dicembre 2022 sono stati trattati 137 pazienti: alla data del cutoff (14 dicembre 2022) il 70,8% dei pazienti aveva interrotto il trattamento per progressione di malattia.

L’età mediana dei pazienti era 61 anni (range, 29-79); il 56,9% dei pazienti aveva mutazioni di EGFR; il 24,8% aveva riarrangiamenti di ALK.

Il 71,5% dei pazienti aveva già ricevuto tre o più linee di terapia per malattia avanzata/metastatica. Il 51,1% dei pazienti aveva metastasi cerebrali.

Il tasso di risposte obiettive è stato di 35,8% (95% CI, 27,8-44,4), comprese 4 risposte complete (2,9%) e 45 risposte parziali (32,8%).

La durata mediana della risposta è stata di 7 mesi (95% CI, 4,2-9,8).

La PFS mediana (al 14/12/2022) è stata di 5,4 mesi (95% CI, 4,7-7) (Figura 3) e la OS mediana di 13,6 mesi (95% CI, 9,9-NE) (Figura 4).

È necessario uno studio di fase III di confronto di Dato-Dxd con chemioterapia a base di platino in questo tipo di pazienti.

Nessuna associazione significativa è stata evidenziata tra espressione di TROP2 (moderato o alta nella maggior parte dei pazienti) al basale e risposta o PFS.

Nessuna differenza è stata osservata tra i sottogruppi di pazienti con o senza mutazione di EGFR. Il controllo di malattia è stato del 78,8% (95% CI, 71-85,3).

SAFETY

Dei 137 pazienti inclusi nelle valutazione della safety, il 94,2% hanno avuto un evento avverso correlato al trattamento di qualsiasi grado e il 28,5% di grado ≥ 3 (Tabella 1).

Gli eventi avversi di speciale interesse (AESI) più frequenti, di qualsiasi grado, sono stati:

• Mucosite orale/stomatete;
• Infiammazione delle mucose;
• Eventi della superficie oculare;
• Reazioni infusionali;
• ILD/polmoniti (Tabella 1).

CONCLUSIONI

Dato-DXd ha evidenziato una attività antitumorale in pazienti pretrattati (anche pesantemente) con NSCLC e alterazioni genomiche “actionable”, con 36% di risposte obiettive nella popolazione globale e 44% in pazienti con mutazioni di EGFR e 24% in pazienti con riarrangiamenti di ALK.

Il profilo di tossicità è stato maneggevole.

 

Bibliografia

Shimizu T, Sands J, Yoh K, et al: First-in-human, phase I dose-escalation and dose-expansion study of trophoblast cell-surface antigen 2-directed antibody-drug conjugate datopotamab deruxtecan

in non-small-cell lung cancer: TROPION-PanTumor01. J Clin Oncol 41:4678-4687, 2023