NOVEL THERAPIES FOR PANCREATIC CANCER.

Chung V, Mizrahi JD, Pant S.

JCO Oncol Pract. 2025 May;21(5):613-619. doi: 10.1200/OP.24.00279

L’adenocarcinoma del pancreas ha una sopravvivenza a 5 anni dell’11% e si stima sia la quarta causa di morte per tumore negli Stati Uniti nel 2022 (Siegel RL, 2023).
Porre una diagnosi precoce è fondamentale per migliorare la sopravvivenza perché la resezione chirurgica seguita dalla chemioterapia adiuvante è la sola possibilità di guarigione. Se la resezione chirurgica non è possibile, la chemioterapia sistemica può permettere di aumentare la sopravvivenza globale, ma la sopravvivenza a 5 anni delle forme metastatiche è di solo il 3 % e, oggi, la maggiore parte dei cancri pancreatici sono ancora non resecabili alla diagnosi.
I trattamenti approvati negli Stati Uniti per il carcinoma pancreatico avanzato
Prima degli anni Novanta, il trattamento standard dell’adenocarcinoma del pancreas era la sola terapia di supporto. La gemcitabina è stata approvata per il trattamento palliativo dell’adenocarcinoma pancreatico avanzato dopo i risultati dello studio pubblicato nel 1997, che evidenziò un modesto beneficio in sopravvivenza globale mediana rispetto al fluorouracile (5,65 mesi vs 4,41 mesi) (Burrish HA et al, 1997). La gemcitabina aveva evidenziato anche un vantaggio nella riduzione del dolore correlato al tumore, performance status e peso corporeo.
La gemcitabina in monoterapia è rimasto il trattamento standard per circa dieci anni. Nel 2006, la combinazione di erlotinib (inibitore di EGFR) e gemcitabina evidenziò un modesto vantaggio in sopravvivenza globale rispetto alla sola gemcitabina, con sopravvivenza a 1 anno del 23% vs 17% (Moore M., 2007). Tuttavia i tassi di risposte obiettive non erano differenti in maniera significativa tra i due gruppi e gli eventi avversi furono più frequenti con erlotinib, per cui la combinazione di gemcitabina + erlotinib è stata raramente utilizzata nella pratica clinica.
Nel 2011, dopo la pubblicazione dello studio PRODIGE (Conroy T, 2011) lo schema chemioterapico FOLFIRINOX (5-FU, Oxaliplatino, Leucolorin e Irinotecano) divenne lo schema di riferimento per i pazienti con Performace Status pari a 0-1. Lo studio aveva infatti evidenziato un aumento significativo in sopravvivenza globale rispetto alla gemcitabina (11,1 mesi vs 6,8 mesi) e in tassi di risposta obiettiva (31,6% vs 9,4%) a costo tuttavia di una aumentata tossicità (ematologica, diarrea, neuropatia, aumento ALT).
Nel 2013 sono stati pubblicati i risultati di uno studio di fase III (von Hoff DD et al, 2013) che hanno evidenziato un’aumentata sopravvivenza globale con la combinazione gemcitabina + NAB-paclitaxel rispetto a gemcitabina (8,5 mesi vs 6,7 mesi), con aumento anche del tasso di risposte obiettive (23% vs 7%).
Lo schema FOLFIRINOX e lo schema gemcitabina + NAB-paclitaxel sono rimasti nell’ultima decade i due regimi principali di trattamento per pazienti “fit” con adenocarcinoma pancreatico avanzato.
Nel 2023, sono stati presentati all’ASCO i risultati dello studio di fase III NAPOLI-3, che ha evidenziato un vantaggio in OS mediana con il regime NALIRIFLOX (irinotecano liposomale + 5FU+ lencovorin+ oxiplatino) rispetto a gemcitabina + nab-paclitaxel: 11,1 mesi vs 9,2 mesi (Wainberg ZA, 2023). Poiché la OS mediana riportata con NALIRIFOX è stata identica a quella riportata dal FOLFIRINOX nello studio PRODIGE del 2011, rimane poco chiaro quale possa essere il ruolo dello schema NALIRIFOX in prima linea.
In seconda linea, i risultati dello studio NAPOLI-1 ha portato all’approvazione dell’irinotecano liposomiale in associazione a 5-FU+leucovorin, in pazienti in progressione a terapia basata su gemcitabina (Wang-Gillam A, 2016): lo studio ha infatti riportato una OS mediana di 6,1 mesi (95% CI 4,8-8,9) nei pazienti trattati con irinotecano+FU+leucovorin vs 4,2 months (3,3-5,3) nei pazienti trattati con FU+leucovorin (hazard ratio 0.67, 95% CI 0.49-0.92; p=0.012).
Per leggere sintesi dell’articolo NAPOLI-1 su sito web di AIGOM, cliccare: https://www.aigom.it/2024/03/22/nanoliposomal-irinotecan-with-fluorouracil-and-folinic-acid-in-metastatic-pancreatic-cancer-after-previous-gemcitabine-based-therapy-napoli-1-a-global-randomised-open-label-phase-3-trial/
Inoltre, nel 2019, è stato approvato negli Stati Uniti ( MA NON IN ITALIA) olaparib (un PARP-inibitore) come terapia di mantenimento per pazienti con mutazione germinale di BRCA sulla base dello studio POLO (Golan T, 2019) che ha dimostrato un vantaggio in PFS rispetto a placebo, ma non in OS (Kindler HL, 2022).
• SCENARIO MOLECOLARE DEL CANCRO PANCREATICO
MUTAZIONI DI KRAS
I cancri pancreatici presentano una media di 63 alterazioni genetiche alcune delle quali potrebbero rappresentare un target terapeutico potenziale (Matsuoka T, 2016) e KRAS è la mutazione più comune, seguita da mutazioni di TP53, CDKN2A e SMAD4.
Le mutazioni di KRAS (presenti in circa il 90% di adenocarcinoma pancreatico) potrebbero rappresentare un target terapeutico visto che nei pazienti con NSCLC e mutazione KRAS G12C (14% dei casi) si ottengono buoni risultati terapeutici con farmaci (approvati) come sotorasib e adagrasib. Tuttavia, mutazioni di KRAS G12D, G12V, G12R sono poco comuni nell’adenocarcinoma pancreatico.
Lo studio agnostico KRYSTAL-1 che ha valutato adagrasib (un inibitore di KRAS-G12C) ha arruolato 21 pazienti con adenocarcinoma pancreatico e mutazioni di KRAS-G12C, riportando 33,3% di risposte obiettive (7/21) e un controllo di malattia in 17/21 pazienti (Pant S, 2023). Purtroppo, la mutazione di KRAS-G12C è riscontrabile soltanto nell’1-3% di adenocarcinoma pancreatici.
Sono stati eseguiti e sono in corso studi che valutano vari farmaci che inibiscono mutazioni più frequenti di KRAS nell’adenocarcinoma pancreatico. La via KRAS include anche altri potenziali target quali EGFR, MEK e PI3K (Figura 1).

ADENOCARCINOMA PANCREATICO K-RAS WILDE TYPE

Nell’adenocarcinoma K-RAS wild-type (10% di tutti i pazienti) le mutazioni “oncogenic driver” spesso sono nella via RAS/RAF/MEK e includono NRG (neureguline 1 gene), BRAF, NTRK.

Si ritiene che i riarrangiamenti di NRG siano il driver oncogenico principale nell’adenocarcinoma pancreatico senza mutazione di KRAS. NRG1 si lega a HER3 e HER4 con attivazione delle vie del segnale che determinano proliferazione cellulare (Figura 1).  Zenocutuzumab è un anticorpo bispecifico che lega i domini extra-cellulari di HER2 e HER3: i dati presentati all’ASCO 2022 dello studio eNRGy (che aveva arruolato pazienti con vari tipi di cancro con fusione NRG1 inelegibili per terapia standard) includevano anche 19 pazienti con adenocarcinoma pancreatico (Schram AM, 2022) nei quali, ad un follow up mediano di 6,3 mesi, è stata riportata una risposta globale del 39%.

BRAF è una delle tre isoforme di RAF, che attiva la via di MEK. Varianti patogenetiche di BRAF sono presenti nel 2%-4% dei pazienti con adenocarcinoma pancreatico e nel 30% dei carcinomi pancreatici KRAS WT. Oltre ai dati relativi a pazienti con adenocarcinoma pancreatico con mutazione BRAF V600E descritti in basket trials e case reports trattati con inibitori di BRAF e/o MEK, è in corso uno studio di fase II (NCT04390243) che sta valutando binimetinib (inibitore di BRAF) in combinazione con encorafenib (inibitore di MEK) per l’adenocarcinoma pancreatico BRAF V600E.

Le fusioni di NTRK sono state riportate in meno dell’1% dei cancri pancreatici. Larotrectinib ha dimostrato attività nei tumori con fusione di NTRK (indipendentemente dall’istologia) e nello studio NAVIGATE il tasso di risposte globali in tutti i pazienti è stato dell’80%: uno dei 55 pazienti trattati in questo studio aveva un adenocarcinoma pancreatico.

ALTRI TARGETS

Altri targets potenziali possono essere:

1. HER2 à     nell’aprile 2024, negli Stati Uniti  FDA ha approvato trastuzumab-deruxtecan (T-Dxd) per tumori solidi non resecabili o metastatici HER2-positivi. Questa approvazione è stata  basata sui risultati dello studio DESTINY-PANTUMOR02, uno studio di fase II che valutava T-Dxd in vari tipi tumorali HER2-amplificati. Da notare che dei 25 pazienti con adenocarcinoma pancreatico trattati con T-Dxd, uno solo (4%) ha avuto una risposta parziale.
2. Mutazioni somatiche o germline di BRCA (9% dei carcinomi pancreatici) à inibitori di PARP

• IMMUNOTERAPIA

Sebbene siano state ottenute risposte profonde e durature in pazienti con altri tumori (melanoma, NSCLC, carcinoma a cellule renali e carcinoma uroteliale, ecc) lo stesso successo non si è registrato nell’adenocarcinoma pancreatico e le strategie che incorporano gli inibitori del chekpoint immunitario (ICI) con la chemioterapia citotossica non hanno dimostrato un beneficio in sopravvivenza.

Questa  mancata efficacia clinica  nella maggior parte dei pazienti con adenocarcinoma pancreatico è verosimilmente legata ad un  microambiente tumorale immunosoppressivo caratterizzato da uno stroma denso e desmoplastico che manca di cellule T effettrici necessarie per produrre un effetto antitumorale, rendendo l’adenocarcinoma pancreatico un tumore immunologicamente freddo.

Questa neoplasia  ha anche un basso carico mutazionale tumorale, biomarcatore che spesso correla con la risposta all’immunoterapia.

Una eccezione alla mancanza di efficacia degli inibitori del chekpoint immunitario nell’adenocarcinoma pancreatico è rappresentata dalla piccola coorte di pazienti con dMMR/MSI-H. Questi tumori, che costituiscono solo l’1%-2% di tutti gli adenocarcinomi pancreatici (Luchini C, 2021)  hanno evidenziato una particolare sensibilità all’immunoterapia. Una recente serie di casi della Mayo Clinic ha riportato 32 pazienti affetti da adenocarcinoma pancreatico con dMMR/MSI-H (tutti gli stadi) (Coston T, 2023): nei 18 pazienti con malattia avanzata trattati con  ICI, il tasso di risposta globale è stato del 75% con un 20% di risposta complete.

Questi risultati sottolineano l’importanza di testare lo stato di MMR/MSI in tutti i pazienti, poiché gli inibitori del chekpoint immunitario sembrano essere una promettente ed efficace alternativa terapeutica alla chemioterapia in questa piccola percentuale di pazienti.

Un’altra strategia ha incorporato gli inibitori del chekpoint immunitario come mantenimento dopo chemioterapia.  In uno studio di fase Ib/II condotto su 84 pazienti con adenocarcinoma pancreatico avanzato che avevano ricevuto almeno 4 mesi di chemioterapia a base di platino senza progressione, i pazienti sono stati randomizzati a terapia di mantenimento con niraparib+nivolumab  anti-PD-1) o niraparib+ipilimumab  (anti-CTLA-4) (Reiss KA, 2022). Gli endpoint primari erano la safety e il tasso di PFS a 6 mesi.

Il gruppo che ha ricevuto niraparib +ipilimumab ha avuto una PFS a 6 mesi del 59,6  e il gruppo che ha ricevuto niraparib+nivolumab del 20,6% . Dieci (22,2%) pazienti in trattamento con niraparib/nivolumab  e 23 (50%) in trattamento con niraparib/ipilimumab hanno sperimentato un evento avverso  di grado 3-4 correlato al trattamento. La OS mediana è stata di 17,3 mesi nel gruppo niraparib+ipilimumab rispetto a  13,2 mesi nel braccio niraparib+nivolumab. Per l’arruolamento nello studio non era necessario che questi pazienti avessero un deficit di ricombinazione omologa o mutazioni dei geni coinvolti nella riparazione del danno al DNA. Nonostante i vari limiti di questo studio mono-istituzionale i cui risultati vanno quindi letti con cautela, sono in corso numerosi studi su che valutano il potenziale beneficio degli inibitori del chekpoint immunitario come mantenimento dopo prima linea di terapia.

I vaccini antitumorali sono in corso di valutazione nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico e l’approccio più promettente sembra essere nel trattamento adiuvante (Rojas LA, 2023).

Conclusioni

–La sopravvivenza dei pazienti con adenocarcinoma pancreatico avanzato è ancora bassa.

–La terapia di prima linea con chemioterapia rimane lo standard terapeutico per la maggior parte dei pazienti: FOLFIRINOX, gemcitabina+nab-paclitaxel (e potenzialmente NALIRIFOX) sono tutte opzioni appropriate, con dati derivanti da studi clinici di fase III che dimostrano un vantaggio in OS con l’utilizzo di tali schemi.

–È fondamentale eseguire un profilo molecolare in tutti i pazienti con adenocarcinoma pancreatico, anche  in fase precoce, poiché la maggior parte di questi tumori recidiveranno o progrediranno dopo la resezione: anche se rara, la scoperta di una mutazione bersaglio può migliorare significativamente la sopravvivenza di un singolo paziente.

Il sequenziamento (NGS) può oggi essere eseguito sia su tessuto tumorale che su sangue periferico: entrambi dovrebbero essere utilizzati poiché il tessuto tumorale ottenuto con ago sottile durante le biopsie endoscopiche può essere scarso.

–Gli inibitori del chekpoint immunitario non hanno avuto un impatto significativo nel trattamento dei pazienti con adenocarcinoma del pancreas, ma alcuni studi in corso ne  stanno valutando l’efficacia come mantenimento dopo chemioterapia di prima linea.

BIBLIOGRAFIA

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Per leggere sintesi dell’articolo NAPOLI-1 su sito web di AIGOM, cliccare: https://www.aigom.it/2024/03/22/nanoliposomal-irinotecan-with-fluorouracil-and-folinic-acid-in-metastatic-pancreatic-cancer-after-previous-gemcitabine-based-therapy-napoli-1-a-global-randomised-open-label-phase-3-trial/

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