PERIOPERATIVE DURVALUMAB IN GASTRIC AND GASTROESOPHAGEAL JUNCTION CANCER.
Janjigian YY, Al-Batran SE, Wainberg ZA, Muro K, Molena D, Van Cutsem E, Hyung WJ, Wyrwicz L, Oh DY, Omori T, Moehler M, Garrido M, Oliveira SCS, Liberman M, Oliden VC, Smyth EC, Stein A, Bilici M, Alvarenga ML, Kozlov V, Rivera F, Kawazoe A, Serrano O, Heilbron E, Negro A, Kurland JF, Tabernero J; MATTERHORN Investigators.
N Engl J Med. 2025 Jul 17;393(3):217-230. doi: 10.1056/NEJMoa2503701.
Link all’abstract
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40454643/
La chemioterapia perioperatoria secondo lo schema FLOT (fluorouracile, leucovorin, oxaliplatino e docetaxel) è una terapia standard per l’adenocarcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea resecabile. Lo studio FLOT4 ha evidenziato una migliore sopravvivenza globale e una migliore DFS con lo schema chemioterapico FLOT rispetto a cisplatino+epirubicina+fluoropirimidina (5-FU oppure capecitabina) (Al-Batran S-E 2019). Nonostante questi risultati, i tassi di recidiva rimangono elevati. L’aggiunta dell’immunoterapia alla chemioterapia ha evidenziato un vantaggio in sopravvivenza nella fase metastatica (Janjigian YY 2021; Janjigian YY 2024) ma il suo ruolo nel setting perioperatorio rimane incerto.
Lo studio MATTERHORN ha valutato il ruolo del durvalumab ( un anti-PD-L1) associato alla chemioterapia FLOT nel setting perioperatorio.
Lo studio MATTERHORN è uno studio clinico di fase 3, globale, in doppio cieco, randomizzato, che ha randomizzato pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea resecabile (R 1:1) a ricevere durvalumab (1500 mg) o placebo ogni 4 settimane associato a chemioterapia secondo schema FLOT per 4 cicli (2 cicli come terapia neoadiuvante e 2 cicli come terapia adiuvante), seguiti da durvalumab o placebo ogni 4 settimane per 10 cicli. La chirurgia veniva effettuata dopo la terapia neoadiuvante (Figura 1).
L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da eventi (Event-Free Survival-EFS).
Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza globale e la risposta patologica completa.
Risultati
Da novembre 2020 a settembre 2022 sono stati arruolati pazienti nello studio da 147 centri in 20 Paesi. Un totale di 474 pazienti sono stati randomizzati al gruppo durvalumab e 474 pazienti al gruppo placebo (follow-up mediano, 31,5 mesi; range interquartile: 26,7-36,6). L’età mediana era di 62 anni e 72% erano uomini.
Oltre il 95% dei pazienti ha completato i due cicli del trattamento neoadiuvante in entrambi i gruppi. L’87% dei pazienti operati nel gruppo durvalumab+ FLOT e l’84% del gruppo placebo+FLOT ha completato la chirurgia e il 92% dei pazienti che hanno completato la chirurgia, in entrambi i gruppi, hanno ottenuto uno stato di resezione R0. Il 77% e il 74% dei pazienti , rispettivamente nel gruppo durvalumab e nel gruppo placebo, ha ricevuto poi un trattamento adiuvante: il 52% dei pazienti in entrambi i gruppi ha completato durvalumab adiuvante o placebo e il 61% e 64% ha completato i due cicli di FLOT adiuvante.
La sopravvivenza libera da eventi (Event-Free Survival-EFS) era l’ endpoint primario dello studio ed era definita come il tempo intercorso tra la randomizzazione e la data di comparsa di progressione, ripresa di malattia o morte.
L’analisi della EFS alla data di chiusura dei dati (20 dicembre 2024) è stata avviata dopo la registrazione di circa il 41% dei 385 eventi pianificati in entrambi i gruppi di trattamento.La sopravvivenza libera da eventi a due anni (stima di Kaplan-Meier) è stata del 67,4% tra i pazienti del gruppo durvalumab e del 58,5% tra quelli del gruppo placebo (HR per evento o morte=0,71; CI 95%, 0,58- 0,86; p<0,001) (Figura 2).
L’EFS mediana non è stata raggiunta per il gruppo durvalumab (CI 95% 40,7-NR) ed è stata di 32,8 mesi (CI 95% 27,86-NR) per il gruppo placebo (Figura 2).
La sopravvivenza globale a due anni era del 75,7% nel gruppo durvalumab +FLOT e del 70,4% nel gruppo placebo+FLOT. La Overall Survival mediana non è stata raggiunta per il gruppo durvalumab (CI 95% NR-NR) ed è stata di 47,2 mesi (CI 95% 45,1-NR) per il gruppo placebo (p=0,03) (Figura 3).
La sopravvivenza globale mediana nel periodo da 0 a 12 mesi non è stata raggiunta né nel gruppo durvalumab ( CI 95% NR-NR) né nel gruppo placebo (CI 95% NR-NR) con HR= 0,99 ( CI 95% 0,70-1,39). La sopravvivenza globale mediana dai 12 mesi in poi non è stata raggiunta né nel gruppo durvalumab ( CI 95% NR-NR) né nel gruppo placebo (CI 95% 45,1-NR) con HR= 0,67 ( CI 95% 0,50-0,90).
L’analisi finale della OS sarà effettuata successivamente.
La risposta patologica completa (endpoint secondario) era definita dalla assenza di cellule tumorali residue vitali nel tumore primitivo e nei linfonodi resecati alla chirurgia, corrispondente ad una regressione del 100% valutata da una revisione centralizzata in cieco secondo i criteri di Ryan (College of American Pathologists 2020).
La percentuale di pazienti con una risposta patologica completa è stata del 19,2% nel gruppo durvalumab+FLOT e del 7,2% nel gruppo placebo+FLOT (rischio relativo pari a 2,69; CI 95% 1,86-3,90) (Figura 3).
Eventi avversi di grado 3-4 sono stati segnalati in 340 partecipanti (71,6%) nel gruppo durvalumab+FLOT e in 334 (71,2%) nel gruppo placebo+FLOT. La percentuale di pazienti con intervento chirurgico ritardato è stata rispettivamente del 10,1% e del 10,8%, mentre la percentuale con inizio ritardato del trattamento adiuvante è stata del 2,3% e del 4,6%.
Conclusioni
Il durvalumab perioperatorio in combinazione con FLOT ha evidenziato risultati significativamente migliori in termini di sopravvivenza libera da eventi rispetto al solo FLOT tra i pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea resecabile. (Studio clinico finanziato da AstraZeneca; numero MATTERHORN ClinicalTrials.gov, NCT04592913.).
COMMENTO
I risultati dello studio di fase 3 MATTERHORN hanno evidenziato una significativa migliore sopravvivenza libera da eventi (cioè una riduzione del rischio di progressione, ripresa o morte-EFS) con l’aggiunta del durvalumab al FLOT rispetto al solo FLOT.
L’efficacia di questo trattamento peri-operatorio è stata consistente in tutte le regioni geografiche coinvolte. Per la sopravvivenza globale è stato riportato un trend a favore del braccio con DURVALUMAB ma è necessario un più lungo follow up per valutare in maniera completa l’effetto di questo trattamento peri-operatorio. Non sono state riportate differenze in sopravvivenza rispetto all’espressione di PD-L1 o allo stato di instabilità dei microsatelliti e questo sottolinea la necessità di altri biomarcatori predittivi.
La ricerca futura dovrebbe focalizzarsi su:
- criteri di selezione dei pazienti;
- intensità del trattamento, guidando un escalation o de-escalation in base alla valutazione del ctDNA (circulating tumor DNA) e in base allo ottenimento o meno di una risposta patologica completa;
- ruolo della terapia adiuvante dopo chemio-immuno;
- ruolo della chirurgia (è sempre necessaria una chirurgia nei casi di risposta completa patologica?);
- integrazione di terapie bersaglio (anti-HER2, anti-claudina 18.2 anti-FGFR2b) o di vaccini anti-neoantigeni.
Bibliografia
Al-Batran S-E, Homann N, Pauligk C, et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet 2019;393:1948-57.
Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2021;398:27-40.
Janjigian YY, Kawazoe A, Bai Y, et al. Pembrolizumab in HER2-positive gastric cancer. N Engl J Med 2024;391:1360-2.
Liu C, Fang F, Kong Y, ElGabry EA. Tumor Area Positivity (TAP) score of programmed death-ligand 1 (PD-L1): a novel visual estimation method for combined tumor cell and immune cell scoring. Diagn Pathol 2023;18:48.
College of American Pathologists. Protocol for the examination of specimens from patients with carcinoma of the stomach. 2020 (CAP Cancer Protocol Stomach).
https:// documents.cap.org/protocols/cp-giupper-stomach-20-4100.pdf
Shitara K. New Perioperative Strategy in Gastric Cancer. N Engl J Med. 2025 Jul 17;393(3):302-303. doi: 10.1056/NEJMe2507207.
