Tolaney SM et al, Journal of Clinical Oncology 2025; 43 (17 suppl); #LBA1008

I risultati dello studio DESTINY-Breast09 sono anche stati presentati anche all’ASCO 2025.

Per ascoltare le novità da CHICAGO 2025 di AIGOM, trasmesso in data 16 giugno 2025, collegarsi al seguente link:

https://www.youtube.com/live/qda_oRJyIj4

 

Link all’abstract

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2025.43.17_suppl.LBA1008

 

Background

Circa il 20% dei carcinomi invasivi della mammella sono caratterizzati dall’amplificazione o sovra-espressione del recettore trans-membrana tirosin-chinasi HER2 che determina una maggiore aggressività della malattia e una peggiore prognosi. I trattamenti anti-HER2 hanno aumentato in modo significativo la progressione libera da malattia, il controllo della malattia e la sopravvivenza in pazienti affetti da carcinoma mammario invasivo metastatico HER2-positivo (HER2+).

Attualmente, sulla base dei dati dello studio CLEOPATRA (1), il trattamento standard di prima linea per  pazienti con carcinoma invasivo mammario HER2+ in stadio localmente avanzato non operabile o metastatico è rappresentato dalla chemioterapia a base di taxani in associazione a trastuzumab e pertuzumab (schema THP).

Il Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) è un anticorpo-farmaco coniugato (ADC) anti-HER2 e si è affermato solidamente nel trattamento del carcinoma invasivo mammario metastatico con diversi livelli di espressione di HER2. Tuttavia, T-DXd  è approvato per il trattamento di pazienti pretrattati.

Lo studio DESTINY-Breast09 è stato progettato per valutare il T-DXd come prima linea di trattamento della fase metastatica.

Il DESTINY-Breast09 è uno studio globale, randomizzato, di fase 3, che valuta l’efficacia e la sicurezza di Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) in associazione a Pertuzumab in prima linea rispetto al regime THP (standard terapeutico) in 1.157 pazienti con carcinoma invasivo mammario HER2+ in stadio avanzato/metastatico (Clinical Trial Registration Number: NCT04784715).

I primi risultati di efficacia sono stati presentati all’ASCO 2025 e pubblicati come Abstract.

Metodi

I pazienti eleggibili avevano una diagnosi di carcinoma invasivo mammario avanzato/metastatico HER2-positivo (conferma centrale: IHC 3+ o ISH+) e nessuna precedente chemioterapia o terapia anti-HER2 per malattia avanzata/metastatica. Erano inclusi pazienti con un intervallo livello da malattia (DFI) maggiore a 6 mesi dall’ultima chemioterapia o terapia target anti-HER2 in fase neoadiuvante/adiuvante e al massimo una linea di terapia endocrina per malattia metastatica. Sono stati inclusi pazienti con lesioni cerebrali asintomatico/non attive.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 a ricevere:

Trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) 5,4 mg/kg + placebo

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab

Taxano (paclitaxel o docetaxel) +Trastuzumab+Pertuzumab (THP) (Figura 1).

Era prevista una stratificazione in base a: malattia de novo vs recidivante, stato dei recettori ormonali (HR) e presenza di mutazione PIK3CA.

I pazienti che discontinuavano il trattamento con T-Dx per eventi avversi (ad eccezione della polmonite interstiziale di grado > 2), potevano passare al trattamento con trastuzumab.

L’uso della terapia endocrina (inibitori delle aromatasi o tamoxifene) era permesso per i pazienti con malattia mammaria positiva al recettore degli ormoni (HR+) dopo 6 cicli di T-DXd o la discontinuazione del taxano nel braccio con THP.

L’endpoint primario era la PFS valutata da una revisione centrale indipendente in cieco (BICR) nella popolazione intention-to-treat. Altri endpoint includevano: sopravvivenza globale (OS), PFS secondo lo sperimentatore (INV), tasso di risposta obiettiva (ORR), durata della risposta (DOR) e sicurezza.

In questa analisi intermedia pianificata, vengono presentati i dati del confronto tra T-DXd + pertuzumab e THP; il braccio T-DXd + placebo rimane in cieco fino all’analisi finale della progressione libera da malattia (PFS).

Risultati

I pazienti randomizzati ai tre bracci erano in totale 1157. Tra i pazienti randomizzati nel braccio con T-DXd + pertuzumab e nel braccio con THP sono stati in totale 770, rispettivamente 383 e 387.

Alcune principali caratteristiche dei pazienti arruolati sono riportate nella Tabella 1.

Il trattamento con T-DXd è stato somministrato fino a progressione o tossicità intollerabile (la durata mediana di trattamento è stata di 20 mesi). Il trattamento con THP è stato somministrato per circa 6-8 cicli ed è stato seguito dalla terapia di mantenimento con HP (la durata mediana di trattamento con docetaxel è stata di 5,5 mesi, circa 8 cicli; la durata mediana di trattamento con paclitaxel è stata di 4,4 mesi, circa 6 cicli).

In presenza di malattia mammaria HR+ è stata effettuata endocrinoterapia nel 13,5% dei pazienti nel braccio del T-Dxd + pertuzumab  e nel 38,3% del braccio standard (THP).

Alla data di cutoff  (26 febbraio 2025; follow-up mediano di 29 mesi; maturità del dato PFS: 38%), il braccio con T-DXd + pertuzumab ha dimostrato una aumentata sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo la revisione centralizzata effettuata dal BIRC rispetto al braccio standard (THP) (HR 0,56; IC 95%: 0,44–0,71; P<0,00001) (Figura 2). Il beneficio in PFS è risultato coerente in tutti i sottogruppi analizzati.

Nell’analisi ad interim predefinita, trastuzumab deruxtecan in associazione a pertuzumab ha ridotto il rischio di progressione di malattia o di morte del 44% rispetto a taxano, trastuzumab e pertuzumab (THP) (HR= 0,56; intervallo di confidenza 95%: 0,44-0,71; p<0,00001). La sopravvivenza libera da progressione mediana è risultata di 40,7 mesi (CI 95%: 36,5 – NC) con trastuzumab deruxtecan+pertuzumab rispetto a 26,9 mesi (CI 95%: 21,8 – NC) con taxano, trastuzumab e pertuzumab (THP) come valutato della revisione centrale indipendente in cieco (BICR). Il beneficio di PFS con trastuzumab deruxtecan+pertuzumab rispetto al braccio standard (taxano, trastuzumab e pertuzumab-THP) è stato coerente nei diversi sottogruppi, compresi i fattori di stratificazione pre-specificati di malattia de novo o ricorrente, stato del recettore ormonale (HR) e stato di mutazione PIK3CA.

Un vantaggio in PFS con T-DXd+ pertuzumab è stato riportato, rispetto al braccio standard THP, anche in PFS valutata dallo sperimentatore (uno degli endpoint secondari) (Figura 3). La sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore ha dimostrato una PFS mediana di 40,7 mesi (IC 95%: 36,5 – NC) con trastuzumab deruxtecan in associazione a pertuzumab rispetto a 20,7 mesi (IC 95%: 17,3 – 23,5) con taxano, trastuzumab e pertuzumab (HR 0,49; IC 95%: 0,39 – 0,61; p-value nominale <0,00001).

La sopravvivenza globale (OS) non era matura al momento dell’analisi ad interim (16% maturità al cut-off dei dati); tuttavia, i dati ad interim di sopravvivenza globale mostrano una tendenza iniziale a favore della combinazione trastuzumab deruxtecan in associazione a pertuzumab rispetto a taxano, trastuzumab e pertuzumab (HR:0,84; IC 95%: 0,59-1,19).

Un ulteriore braccio sperimentale dello studio che valuta la monoterapia con trastuzumab deruxtecan rispetto a taxano, trastuzumab e pertuzumab rimane in cieco per i pazienti e gli sperimentatori e continuerà fino all’analisi finale della sopravvivenza libera da progressione.

I dati relativi alla risposta di malattia sono a favore del braccio sperimentale con T-DXd + P rispetto al braccio di terapia standard (THP) in particolare durante la presentazione orale è stato mostrato un tasso di riposte del 85% vs 78,6%, con quasi un tasso di riposte completo raddoppiato nel braccio sperimentale rispetto al braccio standard (15,1% vs 8,5%) (Tabella 2). La durata mediana della risposta con T-DXd + pertuzumab ha superato i 3 anni (Tabella 2).

Nell’analisi presentata all’ASCO 2025, è stata riportato il dato relativo alla PFS2 (la seconda progressione rispetto al tempo di randomizzazione) e i trattamenti eseguiti dopo la progressione al trattamento dello studio. È stato riportato un beneficio clinicamente significativo in termini di PFS2 del braccio sperimentale (T-DXd + Pertuzumab) rispetto al braccio di confronto (THP), in particolare la PFS2 del braccio sperimentale non è ancora stata raggiunta (HR=0,60).

Il profilo di sicurezza di trastuzumab deruxtecan+ pertuzumab nello studio DESTINY-Breast09 è risultato coerente con i profili già noti delle singole terapie e non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza. Gli eventi avversi correlati al trattamento (TEAEs) di Grado ≥3 si sono verificati nel 54,9% dei pazienti nel braccio con trastuzumab deruxtecan in associazione a pertuzumab e nel 52,4% nel braccio di terapia standard (taxano, trastuzumab e pertuzumab-THP). I TEAE più comuni di Grado ≥3 osservati nel ≥5% dei pazienti trattate con trastuzumab deruxtecan+pertuzumab sono stati neutropenia (23,9%), ipokalemia (10,2%), anemia (8,4%), affaticamento (7,9%), diarrea (6,8%), trombocitopenia (6,3%) e nausea (5%).

Gli eventi avversi al trattamento di grado ≥3 (TEAE) si sono verificati nel 63,5% dei pazienti trattati con T-DXd + P e nel 62,3% di quelli trattati con THP. Eventi avversi gravi sono stati riportati nel 27,0% e nel 25,1%, rispettivamente.

Conclusioni

La combinazione di T-DXd con pertuzumab ha dimostrato in modo statisticamente e clinicamente significativo una maggiore PFS rispetto al trattamento standard con THP, osservata in tutti i sottogruppi. Questa associazione potrebbe rappresentare la nuova prima linea standard nel trattamento del carcinoma invasivo mammario HER2+ in localmente avanzato/metastatico.

 

Commento a cura di Giulia Borghesani, Oncologia Medica- IRCCS Negrar

I risultati dello studio DESTINY-Breast09 sono incoraggianti e confermano l’efficacia del T-DXd come trattamento di prima linea nella malattia metastatica. Tuttavia, hanno anche sollevato riflessioni tra i clinici  e non c’è dubbio che questi dati influenzeranno i futuri algoritmi terapeutici.

Le principali domande che il mondo scientifico si sta ponendo SONO relative a:

1. sequenza terapeutica più appropriata del T-DXd
2. durata ottimale del trattamento con T-DXd se usato in prima linea.

1-Attualmente, nella pratica clinica, i pazienti con carcinoma mammario invasivo HER2-positivo in stadio localmente avanzato non operabile o metastatico mantengono una buona qualità di vita con un trattamento standard con taxano+ Trastuzumab+Pertuzumab (THP). Dopo una fase iniziale con chemioterapia (taxano x 4-6 cicli) associata a trastuzumab e pertuzumab, viene effettuato un mantenimento con i due anticorpi anti-HER2.

Nel DESTINY-Breast09, invece, i pazienti hanno ricevuto il trattamento con T-DXd in modo continuativo per una durata media di circa 3,5 anni. Poiché il T-DXd, utilizzato in monoterapia in seconda linea per la malattia metastatica, ha già dimostrato un beneficio significativo (PFS di 28,8 mesi nello studio DESTINY-Breast03 (2)),  si discute se il T-DXd debba essere utilizzato in prima linea per tutti i pazienti o se sia più opportuno riservarlo, in pazienti selezionati, alla seconda linea per preservare una buona qualità di vita durante la prima linea di trattamento.

2-Un altro approccio terapeutico potrebbe essere l’utilizzo del T-DXd in combinazione con pertuzumab come terapia di induzione, seguita da un mantenimento con trastuzumab e pertuzumab.

Per rispondere a questi quesiti ancora aperti, sarà necessario attendere le analisi successive dello studio DESTINYBreast-09 e i risultati di altri studi in corso.

I risultati dello studio DESTINY-Breast09 sono anche stati presentati anche all’ASCO 2025.

Per ascoltare le novità da CHICAGO 2025 di AIGOM, trasmesso in data 16 giugno 2025, collegarsi al seguente link:

https://www.youtube.com/live/qda_oRJyIj4

 

Bibliografia

1. Baselga J, Cortés J, Kim SB, et al. 1. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. 366(2):109-119, s.l. : N Engl J Med, 2012.
2. Cortés J, Kim SB, Chung WP, Im SA, Park YH, Hegg R, Kim MH, Tseng LM, Petry V, Chung CF, Iwata H, Hamilton E, Curigliano G, Xu B, Huang CS, Kim JH, Chiu JWY, Pedrini JL, Lee C, Liu Y, Cathcart J, Bako E, Verma S, Hurvitz SA; DESTINY-Breast03 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Mar 24;386(12):1143-1154. doi: 10.1056/NEJMoa2115022. PMID: 35320644.