CDK4/6 INHIBITION IN ADVANCED CHORDOMA: FINAL RESULTS OF THE NCT PMO-1601 TRIAL.
Teleanu MV, Heilig CE, Pirmann S, Hamacher R, Bauer S, Gaidzik VI, Mayer-Steinacker R, Al-Sabah J, Roldan Pinzon SSL, Süße H, Freitag A, Horak P, Kreutzfeldt S, Hutter B, Hüllein J, Sedlaczek O, Lehner B, Egerer G, Jäger D, Müller-Tidow C, Hübschmann D, von Kalle C, Barth TFE, Fröhling S, Schlenk RF.
ESMO Open. 2025 Jul;10(7):105498. doi: 10.1016/j.esmoop.2025.105498
Link all’abstract
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40627883/
OPEN ACCESS
Il cordoma è un raro tumore che si sviluppa a livello della colonna vertebrale da residui della notocorda.La notocorda, chiamata anche corda dorsale, è la struttura embrionale che regola la crescita dell’ossatura cranica e della colonna vertebrale e che solitamente durante lo sviluppo scheletrico diventa un nucleo polposo del disco intervertebrale. Se ciò non avviene, le cellule residue della notocorda degenerano in cellule maligne, formando il cordoma.
I cordomi insorgono tipicamente nella zona dell’osso sacro oppure nella base cranica, ovvero ai due estremi della colonna vertebrale, ma è possibile che questo tipo di tumore si sviluppi in qualsiasi punto della linea mediana, anche all’altezza di una delle vertebre. Questo tipo di tumore coinvolge la regione sacro-coccigea nel 50-60% dei casi, la regione sfeno-occipitale nel 35% e la colonna vertebrale nel 15%. Sebbene si tratti di un tumore benigno a lenta crescita, il cordoma può invadere il tessuto osseo circostante, comprimendo (e a volte danneggiando) le strutture nervose adiacenti.
Il cordoma è caratterizzato da alte probabilità di recidiva dopo il trattamento, per questo motivo è necessario eseguire un follow-up a lungo termine. I casi di metastatizzazione sono invece rari.
Più della metà dei pazienti affetti da cordoma presenta l’inattivazione di p16 (inibitore della chinasi ciclina-dipendente 2a, codificato dal gene CDKN2A), che porta all’attivazione costitutiva della via ciclina D-chinasi ciclina-dipendente 4/6 (CDK4/6)-retinoblastoma (RB).
Il palbociclib, un inibitore della CDK4/6 che blocca la transizione dalla fase G1 alla fase S del ciclo cellulare approvato per il trattamento del cancro mammario metastatico in combinazione con la terapia endocrina e studiato anche nei liposarcomi con amplificazione di CDK4 e in altri tumori solidi con deregolazione dell’asse CDK4/6-RB, è stato valutato in questo studio di fase II in pazienti con cordoma avanzato.
Pazienti e metodi
Questo studio di fase II a braccio singolo, in aperto, ha valutato l’attività di palbociclib in pazienti adulti con
cordoma avanzato con perdita di p16 (valutata con metodo immunoistochimico) o di CDKN2A (mediante analisi genomica) ma con mantenimento dell’espressione di CDK4/6 e RB1 (valutata mediante immunoistochimica o sequenziamento dell’RNA).
Altri criteri di inclusione comprendevano:
- malattia avanzata o metastatica con almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST v.1.1, non suscettibile di trattamento curativo con chirurgia o radioterapia;
- adeguata funzione d’organo;
- PS secondo ECOG uguale o inferiore a 2.
I pazienti elegibili ricevevano palbociclib alla dose di 125 mg/os/die dal giorno 1 al giorno 21- cicli ogni 28 giorni. Il palbociclib veniva continuato fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o ritiro del consenso.
Lo studio ha utilizzato un disegno a due stadi di Simon con endpoint primario rappresentato dal tasso di controllo della malattia (Disease Control Rate-DCR) definita come risposta completa, risposta parziale e stabilità di malattia (secondo RECIST v1.1) dopo sei cicli.
Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza globale e l’analisi dei biomarcatori.
Lo studio sarebbe stato considerato positivo se il 25% dei pazienti avesse raggiunto l’endpoint primario.
Risultati
Tra gennaio 2018 e aprile 2023, in tre comprehensive cancer centers della Germania, sono stati sottoposti a screening 42 pazienti: 14 pazienti sono stati considerati non elegibili e 28 pazienti hanno iniziato il trattamento.
Sono stati valutati per l’endpoint primario 28 pazienti ( età mediana: 59 anni). Nella Tabella 1 e Tabella 2 sono riportate le caratteristiche dei 28 pazienti arruolati.
Dopo un follow-up mediano di 28 mesi (95% CI 20,0-48,6 mesi), il tasso di controllo di malattia (DCR) dopo sei cicli è stato del 39% (95% CI 21,5% – 59,4%), con 11 pazienti su 28 che hanno avuto una stabilizzazione di malattia. Non sono state ottenute risposte obiettive.
La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata pari a 5,6 mesi (95% CI 3,2-11,1 mesi) e la sopravvivenza mediana globale è stata di 24,6 mesi (95% CI 11 mesi- non raggiunta) (Figura 2).
Il trattamento è stato ben tollerato senza comparsa di nuove tossicità rispetto a quanto .
Non è stata riscontrata alcuna correlazione tra i fenotipi immunoistochimici e outcome.
L’analisi dei biomarcatori ha identificato ulteriori alterazioni”actionable” che interessavano i geni PIK3CA, PTEN, MTAP o MET .
Conclusioni
Sebbene l’attività antitumorale del palbociclib sia stata modesta, lo studio ha raggiunto l’endpoint primario.
COMMENTO
Per il futuro, sarebbe opportuno prendere in considerazione l’analisi genomica in tutti i pazienti affetti da cordoma avanzato candidati a terapie sistemiche, al fine di aumentare le conoscenze molecolari di questa forma tumorale e permettere l’esecuzione di studi in questa forma neoplastica rara.
