GENOMICALLY MATCHED THERAPY IN ADVANCED SOLID TUMORS: THE RANDOMIZED PHASE 2 ROME TRIAL.

Marchetti P, Curigliano G, Biffoni M, Lonardi S, Scagnoli S, Fornaro L, Guarneri V, De Giorgi U, Ascierto PA, Blandino G, D’Amati G, Aglietta M, Cremolini C, Conte P, Crimini E, Ceracchi M, Pisegna S, Verkhovskaia S, Bordonaro R, Bracarda S, Butturini G, Del Mastro L, DeCensi A, Fabbri A, Fenocchio E, Gori S, Metro G, Pessino A, Pozzessere D, Puglisi F, Tamberi S, Zambelli A, Marino D, Capoluongo E, Cappuzzo F, Cerbelli B, Giannini G, Malapelle U, Mazzuca F, Nuti M, Pruneri G, Simmaco M, Strigari L, Tonini G, Martini N, Botticelli A; ROME trial investigators consortia.

Nat Med. 2025 Oct;31(10):3514-3523. doi: 10.1038/s41591-025-03918-x

Link all’abstract

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41023484/

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https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12532583/

L’oncologia di precisione mira a migliorare i risultati clinici personalizzando i trattamenti antitumorali per i singoli pazienti, concentrandosi su specifiche alterazioni molecolari del tumoer e sulla storia clinica del paziente.

Tuttavia, l’implementazione di queste strategie presenta notevoli sfide, come l’individuazione di biomarcatori utilizzabili, l’interpretazione del loro significato clinico nel contesto della storia clinica del singolo paziente e l’utilizzo sistematico delle terapie personalizzate disponibili. Questa complessità è ulteriormente aggravata dalla variabilità nella frequenza delle alterazioni molecolari utilizzabili nei

diversi tipi di tumore, rendendo l’istologia un fattore meno affidabile per determinare

le opzioni terapeutiche. Nonostante i recenti progressi che dimostrano il potenziale

dei biomarcatori indipendenti dal tumore per guidare terapie efficaci, sono ancora limitate le evidenze derivanti da studi randomizzati a sostegno della superiorità clinica di questi approcci oncologici di precisione rispetto alle terapie standard.

 

Metodi

Lo studio ROME, multicentrico, randomizzato, in aperto, di fase 2, ha confrontato  il trattamento personalizzato (Target Therapy-TT) con la terapia standard (SoC) in pazienti con tumori solidi avanzati in progressione dopo una o due linee di terapia. In tutti i pazienti veniva  eseguita una profilazione genomica completa su tessuti e sangue per identificare alterazioni genomiche “actionable”. Il Molecular Tumor Board (MTB) valutava i singoli pazienti e i risultati della profilazione genomica ottenuta su tessuto e su sangue. Nella Figura 1 è riportato il disegno dello studio ROME.

Nella Figura 2 è riportata l’attività svolta dal MTB che , in base alla presenza di un potenziale target molecolare, decideva se il paziente era arruolabile e quindi procedeva on la randomizzazione, oppure classificava il caso come “screening failure”.

I farmaci disponibili nello studio ROME sono riportati nella Tabella 1. Un emendamento dell’ottobre 2022 ha introdotto altri trattamenti target, quali entrectinib, alpelisib, pralsetinib e selpercatinib.

I pazienti del gruppo di terapia standard (SoC) venivano trattati con chemioterapia standard, target therapy o immunoterapia in base all’istologia del tumore e alle linee guida nazionali e alle decisioni dei ricercatori.

I pazienti del gruppo di Target therapy (TT) ricevevano target therapy, immunoterapia o la loro  combinazione  selezionata in base ai loro profili genomici, come determinato dal MTB.

Ai pazienti del gruppo terapia standard (SoC) che andavano in progressione era permesso il crossover alla target therapy.

 

Il tasso di risposta complessivo (ORR) era l’endpoint primario, definita come la proporzione di pazienti che ottenevano una risposta completa o parziale rispetto al totale di pazienti randomizzati.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS), il tempo al fallimento del trattamento (TTF), il tempo al trattamento successivo (TTNT) e la sicurezza erano gli endpoint secondari.

 

 

Risultati

Tra novembre 2020 e agosto 2023, sono stati sottoposti a screening 1.794 pazienti in 40 centri oncologici italiani.

Sono stati identificati un totale di 897 pazienti con alterazioni molecolari “actionable” che sono stati quindi discussi al MTB e, di questi, 400 sono stati i pazienti considerati randomizzabili a ricevere TT o SoC.

Nella Figura 2 sono riportate le alterazioni genomiche riscontrate nei 400 pazienti che sono stati poi arruolati nello studio ROME  (intention-to-treat population-ITT- population).

I 400  pazienti con mutazioni genomiche “actionable” da almeno uno dei farmaci disponibili nello studio ROME  sono stati  randomizzati a ricevere (1:1) Target therapy (TT) oppure terapia standard (SoC).

Nella Tabella 2 sono riportate le caratteristiche dei 400 pazienti randomizzati e nella Figura 3 sono riportati i trattamenti assegnati.

Il tasso di risposte obiettive (ORR)- end point primario dello studio ROME- è stato del 17,5% nel gruppo di pazienti trattati con Target therapy rispetto al 10% dei pazienti trattati con terapia standard ( p=0,0285).

Nel gruppo di Target therapy sono state riportate 3% di risposte obiettive complete e 14,5% di risposte obiettive parziali, mentre nel gruppo di terapia standard non è stata osservata alcuna risposta completa e sono state riportate un 10% di risposte parziali. Una stazionarietà di malattia è stata riportata nel 19,5% del gruppo TT vs 17,5% del gruppo SoC. Il tasso di ORR variava nei sottogruppi prespecificati: nel sottogruppo carcinoma mammario era pari al 20% per la Target therapy vs 35% per la SoC; nel sottogruppo carcinoma del colon-retto era 14,8% vs 9,1%; nel sottogruppo NSCLC era 12,5% vs 6,7%; nel sottogruppo “altre neoplasie” era 19,1% vs 4,1%. L’unica discrepanza è stata osservata nel sottogruppo carcinoma mammario, probabilmente come conseguenza di una coorte poco numerosa e di una intrinseca eterogeneità tumorale.

La PFS mediana è stata di 3,5 mesi nel gruppo trattato con Target therapy rispetto a  2,8 mesi del gruppo trattato con terapia standard ( HR= 0,65 ; 95% CI 0,53-0,82; p = 0,0002).

I tassi di PFS a 12 mesi sono risultati superiori nel gruppo di pazienti trattati con Target therapy ( 22,0%

versus 8,3%) (Figura 4).

La sopravvivenza mediana era simile, con un tasso di crossover del 52% (Figura 5).

Anche gli eventi avversi di grado 3-4 erano simili (40% nel gruppo di Target therapy vs 52% nel gruppo SoC (Figura 6).

Conclusioni

 

Questi risultati  evidenziano come la Target therapy possa migliorare i risultati in pazienti con diverse

alterazioni genomiche ”actionable”.

Forniscono inoltre un importante sostegno alla strategia oncologica di precisione indipendente dal tipo di tumore ed evidenziano il potenziale della Target therapy  guidata dal profilo genomico e dalle raccomandazioni del MTB.