STRUCTURED EXERCISE AFTER ADJUVANT CHEMOTHERAPY FOR COLON CANCER.

Courneya KS, Vardy JL, O’Callaghan CJ, Gill S, Friedenreich CM, Wong RKS, Dhillon HM, Coyle V, Chua NS, Jonker DJ, Beale PJ, Haider K, Tang PA, Bonaventura T, Wong R, Lim HJ, Burge ME, Hubay S, Sanatani M, Campbell KL, Arthuso FZ, Turner J, Meyer RM, Brundage M, O’Brien P, Tu D, Booth CM; CHALLENGE Investigators. 

  1. Engl. J. Med 2025 Jul 3;393(1):13-25.

doi: 10.1056/NEJMoa2502760.

Link all’abstract

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40450658/

Studi preclinici e osservazionali suggeriscono che l’esercizio fisico possa migliorare gli esiti del cancro. Tuttavia, mancano prove definitive da studi prospettici randomizzati.

Il carcinoma del colon-retto è la terza neoplasia più comune e la seconda causa di morte nel mondo (Morgan E, 2023). Il trattamento standard dello stadio III o stadio II ad alto rischio del colon comprende la chirurgia seguita da chemioterapia adiuvante per 3-6 mesi con FOLFOX (5-fluorouracile e oxaliplatino), CAPOX (capecitabina e oxaliplatino), oppure con fluoropirimidine in monoterapia. Nonostante questi trattamenti, una ripresa di malattia di verifica nel 20-40% dei pazienti (Grothey A, 2018).

D’altra parte, la chirurgia e la chemioterapia adiuvante per carcinoma del colon causa effetti collaterali che riducono la qualità di vita e la funzionalità fisica (Cabilan CJ, 2017; Scheepers ERM, 2022).

Studi preclinici hanno evidenziato che l’esercizio fisico può ridurre la crescita del cancro (Eschke R-CK-R, 2019), compreso il carcinoma del colon (Devin JL, 2019; Orange ST, 2022). Inoltre, studi osservazionali hanno evidenziato che pazienti con carcinoma del colon-retto che facevano notevole attività fisica dopo il trattamento avevano un minor rischio di ripresa di malattia e di morte (Markozannes G, 2024), compresi i pazienti a minor rischio di ripresa e morte (Brown JC, 2023;  Meyerhardt JA 2006).I possibili meccanismi di queste associazioni includono gli effetti dell’esercizio sui fattori di crescita, infiammazione e funzione immunitari (Amirsasan R, 2022). Tuttavia questi risultati sono inconclusivi visti i limiti dei disegni degli studi osservazionali (Markozannes G, 2024) e per questo motivo il Canadian Cancer Trials Group (CCTG) ha lanciato lo studio CHALLENGE (CO.21 Colon Health and Lifelong Exercise Change) di fase 3 randomizzato (Courneya KS, 2008; Courneya KS, 2014), che ha confrontato gli effetti  del materiale di  educazione sanitaria rispetto al materiale di  educazione sanitaria + un programma di esercizio strutturato della durata di 3 anni in pazienti con carcinoma del colon che avevano completato chemioterapia adiuvante.

 

Metodi

Questo studio di fase 3 randomizzato è stato condotto in 55 centri.

Venivano considerati eleggibili pazienti:

– sottoposti a completa resezione di adenocarcinoma del colon stadio III o stadio II ad alto rischio (quest’ultimo definito come tumore T4 con asportazione di meno di 12 linfonodi e G3);

-che avevano completato chemioterapia adiuvante da 2-6 mesi;

-con PS ECOG 0-1;

– che riportavano di praticare attività fisica di moderata-vigorosa intensità, ma inferiore a 150 minuti/settimana (Godin G, 1985);

– e sono stati in grado di completare almeno due fasi di un test su-bmassimale sul tapis roulant (camminando a passo normale per 6 minuti) o il test del cammino di 6 minuti.

I pazienti eleggibili venivano stratificati in base al centro, allo stadio di malattia, al BMI (≤27,5 or >27,5) e al PS secondo ECOG (0 or 1) prima di essere randomizzati (1:1) a partecipare  a un programma di esercizio strutturato (gruppo esercizio)  oppure a ricevere soltanto materiale di educazione sanitaria (gruppo educazione sanitaria) per un periodo di 3 anni.

I pazienti del gruppo di educazione sanitaria hanno ricevuto materiale informativo generale sulla salute che promuoveva l’attività fisica e un’alimentazione sana, oltre alla sorveglianza standard.

I pazienti del gruppo di esercizio fisico hanno ricevuto lo stesso materiale, più una guida all’esercizio fisico

sviluppata per i sopravvissuti al cancro del colon (Vallance J, 2010) e il supporto di un consulente certificato in attività fisica  per 3 anni. Questo programma di supporto era basato sulla Teoria del Comportamento Pianificato (Ajzen I, 1991) e consisteva in 17 tecniche basate su prove scientifiche per il cambiamento comportamentale (Courneya KS, 2016 ) fornite in tre fasi.

Nei primi 6 mesi del programma (fase 1), i pazienti hanno partecipato a un totale di 12 sessioni obbligatorie di supporto comportamentale in presenza, programmate ogni 2 settimane, combinate con 12 sessioni obbligatorie di esercizio fisico supervisionato più 12 sessioni raccomandate di esercizio fisico supervisionato a settimane alterne.

Durante i secondi 6 mesi (fase 2), i pazienti hanno partecipato a 12 sessioni obbligatorie di supporto comportamentale (di persona o a distanza tramite telefono o video) ogni 2 settimane, combinate con

una sessione di esercizi supervisionati se il paziente partecipava di persona.

Durante gli ultimi 2 anni (fase 3), i pazienti hanno partecipato a 24 sessioni mensili obbligatorie di supporto comportamentale, in presenza o a distanza, combinate con una sessione di esercizi supervisionati se il paziente partecipava di persona.

L’obiettivo del programma di esercizi era quello di aumentare l’attività aerobica ricreativa rispetto al valore di riferimento di almeno 10 MET (metabolic equivalent task) ore alla settimana durante i primi 6 mesi e poi mantenere o aumentare ulteriormente la quantità durante gli ultimi 2,5 anni. L’attenzione era rivolta alla promozione di un esercizio aerobico di intensità almeno moderata, come la camminata veloce, che ha un’intensità di circa 4 MET. (I valori MET indicano l’intensità dell’attività, non il tempo.  Un’unità di misura per quantificare il dispendio energetico durante un’attività fisica; 1 MET è pari a circa 3,5 ml di ossigeno consumati per kg di peso corporeo al minuto, o 1 kcal/kg/h, il consumo a riposo. Una camminata veloce di un’ora ha un valore di 4 MET-ora). Tuttavia, i pazienti potevano scegliere il tipo, la frequenza, l’intensità e la durata dell’esercizio aerobico.

Valutazioni dell’esercizio

L’attività fisica ricreativa è stata valutata nell’ultimo mese al basale e ogni 6 mesi durante l’intervento utilizzando il Questionario sull’attività fisica totale. E’ stata calcolata l’attività fisica moderata-vigorosa sulla base di attività con valori MET pari o superiori a 3.

La capacità cardiorespiratoria, il peso corporeo e le circonferenze, nonché la funzionalità fisica oggettiva sono stati valutati al basale, a 6 mesi e a 1, 2 e 3 anni.

La capacità cardiorespiratoria è stata valutata utilizzando un protocollo sub-massimale, multistadio e modificato Balke su tapis roulant (Pollock ML, 1992) con una formula convalidata per prevedere il volume massimo di consumo di ossigeno (ACSM 2013).

Le circonferenze della vita e dei fianchi sono state determinate utilizzando un metro a nastro antropometrico (Gledhill N, 2003).

Il funzionamento fisico oggettivo è stato valutato con il Seniors’ Fitness Test, che include un test di camminata di 6 minuti (Rikli R, 1999).

Le valutazioni dell’attività fisica e della forma fisica sono state interrotte nei pazienti che hanno avuto un evento patologico.

 

Valutazioni di efficacia

L’end point primario era la Disease-Free Survival, valutata nell’intention-to-treat population,  è stata definita  come il tempo intercorso tra la randomizzazione e il primo evento che veniva a verificarsi: ripresa locale o a distanza di carcinoma del colon, nuovo tumore del colon-retto, secondo tumore, morte per qualsiasi causa (Punt CJA, 2007).

La sopravvivenza globale è stata definita come il tempo intercorso tra la randomizzazione e il  decesso per qualsiasi causa.

La funzionalità fisica, riportata dal paziente, è stata valutata secondo la sottoscala di funzionalità fisica Short Form Health Survey 36 (SF-36) (Ware JE Jr, 1992) ogni 6 mesi per i primi tre anni e poi al 4° e al 5° anno. Sviluppata negli anni 80 e pubblicata originariamente nel 1992 da Ware e Sherbourne,la Short Form Health Survey 36 (SF-36) appartiene alla serie dei questionari brevi sullo stato di salute del paziente, caratterizzato dalla brevità (visto che occorrono in media non più di 10 minuti per la compilazione totale) e dalla precisione (in quanto lo strumento è valido e riproducibile).

 

Risultati

Dal 2009 al 2024, 889 pazienti sono stati randomizzati tra gruppo di esercizio (445 pazienti) e gruppo di educazione sanitaria (444 pazienti) in 55 centri (la maggior parte in Canada e in Australia). L’età mediana dei pazienti era 61 anni (range, 19-84); il 51% erano donne, 90% avevano stadio III e 61% avevano ricevuto FOLFOX adiuvante. Al basale, i pazienti hanno riferito di effettuare attività fisica moderata-vigorosa per  11,5 MET/ora alla settimana, avevano un consumo massimo previsto di ossigeno di 30,7 ml per chilogrammo di peso corporeo al minuto e camminavano 530 metri in 6 minuti. I gruppi dello studio erano ben bilanciati.

Aderenza

L’aderenza al programma di esercizi durante la fase 1 è stata dell’83% per le 12 sessioni obbligatorie di supporto comportamentale,  del 79% per le 12 sessioni obbligatorie di esercizi supervisionati

e del 20% per le 12 sessioni raccomandate di esercizi supervisionati.

Durante la fase 2, l’aderenza è stata del 68% per le 12 sessioni obbligatorie di supporto comportamentale e del 54% per le 12 sessioni raccomandate di esercizio fisico supervisionato.

Durante la fase 3, l’aderenza è stata del 63% per le 24 sessioni obbligatorie di supporto comportamentale e del 44% per le 24 sessioni raccomandate di esercizio fisico supervisionato.

I tassi di completamento delle misure di attività fisica e forma fisica erano simili nel gruppo di esercizio fisico e nel gruppo di educazione sanitaria: dal 94 al 99% al basale e dal 54 al 63% a 36 mesi.

i pazienti nel gruppo di esercizio fisico hanno ottenuto e mantenuto miglioramenti maggiori rispetto a quelli nel gruppo di educazione sanitaria nell’arco dell’intero intervento di 3 anni per quanto riguarda l’attività fisica moderata-vigorosa (differenze tra i gruppi comprese tra 5,2 e 7,4 MET ore alla settimana), volume massimo previsto di consumo di ossigeno (differenza tra i gruppi, da 1,3 a 2,7 ml per chilogrammo al minuto) e distanza percorsa in 6 minuti (differenza tra i gruppi, da 13 a 30 m) (Figura 1).

Sono state osservate differenze minime tra i gruppi per quanto riguarda il peso corporeo e la circonferenza della vita. L’uso di aspirina è stato simile nel gruppo che ha svolto attività fisica e nel gruppo che ha ricevuto educazione sanitaria (13,7% vs. 16,4%) durante l’intervento.

Efficacia

Ad un follow-up mediano di 7,9 anni la sopravvivenza libera da malattia era significativamente più lunga nel gruppo che praticava esercizio fisico rispetto al gruppo che riceveva educazione sanitaria (hazard ratio per recidiva della malattia, nuovo tumore primario o morte=0,72; CI 95% 0,55-0,94; p=0,02) (Figura 2).

La sopravvivenza libera da malattia a 5 anni era dell’80,3% nel gruppo che praticava esercizio fisico e del 73,9% nel gruppo che riceveva educazione sanitaria (differenza: 6,4%; CI 95%  0,6-12,2) (Figura 2).

I risultati confermano una sopravvivenza globale più lunga nel gruppo che ha praticato esercizio fisico rispetto al gruppo che ha ricevuto educazione sanitaria (rapporto di rischio di morte, 0,63; CI 95%, 0,43- 0,94). La sopravvivenza complessiva a 8 anni era del 90,3% nel gruppo che praticava esercizio fisico e dell’83,2% nel gruppo che riceveva educazione sanitaria (differenza: 7,1%; CI 95%, 1,8-12,3) (Figura 3).

Gli eventi avversi muscoloscheletrici si sono verificati più spesso nel gruppo che ha praticato esercizio fisico rispetto al gruppo che ha ricevuto educazione sanitaria (nel 18,5% dei pazienti versus l’11,5%).

Conclusioni

In questo studio è stato riscontrato che un programma di esercizi strutturato della durata di 3 anni,

avviato entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante per il cancro del colon, ha migliorato la sopravvivenza libera da malattia.

 

L’intervento con attività fisica ha inoltre portato a un miglioramento della sopravvivenza globale, della funzionalità fisica riferita dai pazienti, della funzionalità fisica oggettiva e della forma fisica rispetto alla sola educazione sanitaria, con un aumento solo modesto degli eventi avversi muscoloscheletrici.

Questo studio fornisce prove solide di un rapporto rischio/beneficio a favore dell’esercizio fisico strutturato rispetto a uno stile di vita sedentario e ne sostiene l’integrazione con la cura standard.

Un programma di esercizi strutturato della durata di 3 anni, avviato subito dopo la chemioterapia adiuvante per il cancro del colon, ha portato a una sopravvivenza libera da malattia significativamente più lunga e a risultati coerenti con una sopravvivenza globale più lunga.

(Finanziato dalla Canadian Cancer Society e altri; numero CHALLENGE ClinicalTrials.gov, NCT00819208.)

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