ADDRESSING COMMON MEDICATIONS THAT INFLUENCE IMMUNOTHERAPY RESPONSE IN SOLID TUMORS.
DeVito N, Gray E, Schrum D, Antonia S.
J Clin Oncol. 2026 Jan 7:JCO2501811. doi: 10.1200/JCO-25-01811.
Nelle neoplasie solide, l’immunoterapia ha dimostrato la capacità di aumentare le sopravvivenze di tumori che in precedenza avevano una prognosi sfavorevole, come il melanoma e il tumore del colon-retto con elevata instabilità dei microsatelliti, ma rimane incompleta la comprensione della miriade di fattiori che influenzano la risposta immunitaria sia nel tumore che nell’ospite. Tra questi, sembrano essere importanti gli effetti dei farmaci comunemente usati/ prescritti( dalla chemioterapia ai farmaci da banco) che agiscono sul sistema immunitario e sul microambiente dei tumori solidi.
Negli ultimi dieci anni sono state raccolte delle evidenze che dimostrano come alcuni farmaci comunemente prescritti e i farmaci da banco possano modificare la risposta di un paziente al trattamento con inibitori del chekpoint immunitario, con implicazioni per la pratica clinica e per l’interpretazione dei risultati delle sperimentazioni cliniche.
I corticosteroidi, tra gli agenti immunosoppressori più noti, dovrebbero essere usati il meno possibile ed andrebbero invece usati farmaci biologici come gli agenti anti-fattore di necrosi tumorale per trattare gli eventi avversi immuno-relati, a causa del loro potenziale capacità di impattare sulla efficacia degli inibitori del checkpoint immunitario.
Il dosaggio degli steroidi è tipicamente empirico e dosi elevate (superiori a 40 mg di dose prednisone-equivalente al giorno) assunte per periodi prolungati possono ridurre l’efficacia degli inibitori del chekcpoint immunitario e aumentare il rischio di infezioni.
È stato ampiamente documentato come l’uso di steroidi a dosi ≥10 mg di dose prednisone-equivalente al giorno una volta al giorno, soprattutto nel contesto della palliazione, porti a esiti peggiori nei pazienti in terapia con inibitori del checkpoint immunitario (Petrelli F, 2020).
Alcuni studi hanno osservato che i pazienti che assumono steroidi durante la terapia con inibitori del checkpoint immunitario hanno una sopravvivenza globale (OS) inferiore e tassi di progressione più elevati. Inoltre, l’uso di steroidi entro 1 mese prima dell’inizio della terapia con inibitori del checkpoint immunitario determina un aumento del rischio di mortalità nei primi 6 mesi di trattamento antitumorale(Nikita N, 2021).
Un altro studio ha osservato che dosi cumulative più elevate intorno all’inizio della terapia con inibitori del checkpoint immunitario influiscono negativamente sulla risposta oggettiva/stazionarietà di malattia alla prima valutazione, mentre l’uso dopo 6 mesi di trattamento non sembra determinare un impatto negativo (Albarràn V, 2024). Anche diverse meta-analisi hanno dimostrato gli effetti negativi degli steroidi nei pazienti con metastasi cerebrali in terapia con inibitori del checkpoint immunitario (Petrelli F, 2020; Jessrun CAC, 2021). Altri hanno evidenziato il potenziale effetto negativo degli steroidi ad alto dosaggio sull’efficacia dell’ inibizione del checkpoint immunitario, pur rilevando l’evidenza contrastante e la necessità di ulteriori dati prospettici per chiarire questa relazione (Goodman RS, 2023).
È quindi importante prestare attenzione alle indicazioni e alla tempistica dell’uso degli steroidi (utilizzando prudenza nella dose e nella durata del trattamento) e valutare se i pazienti che necessitano di steroidi presentano una malattia in progressione o sintomatica che richiederebbe comunque un cambio di terapia antitumorale. Nonostante queste evidenze sugli effetti dannosi degli steroidi, è necessario ribadire che, in parte a causa della loro eterogeneità nella prescrizione, esistono ancora difficoltà nella valutazione di tali effetti dannosi (Park SM, 2024).
Il paracetamolo (o acetaminofene, N-acetil-para-amminofenolo) è un farmaco ad azione analgesica e antipiretica, molto utilizzato nella pratica clinica, il cui meccanismo d’azione fino a pochi anni fa non era conosciuto. Il paracetamolo agisce attraverso la sovra-regolazione dell’IL-10 e delle cellule T regolatorie (Treg), fornendo una risposta antinfiammatoria che può risolvere la febbre o la cefalea, ma è anche probabilmente più immunosoppressivo di quanto ritenuto in passato (Prymula R, 2009). A differenza dell’ibuprofene o di altri farmaci antinfiammatori non steroidei (Saleh E, 2016), il paracetamolo è stato collegato a una diminuzione della risposta ai vaccini (Prymula R, 2009), e sia gli studi sui topi che quelli sull’uomo evidenziano che riduce la risposta all’immunoterapia rafforzando le Treg tramite l’IL-10.
E’ stato inoltre osservato (Bessede A, 2022) un aumento delle Treg infiltranti il tumore quando l’immunoterapia era stata combinata con il paracetamolo in un modello in vivo, e un impatto negativo del paracetamolo sulla produzione di interferone-gamma in un modello in vitro. Questi autori hanno anche valutato tale impatto in 297 pazienti con carcinoma renale avanzato, osservando che i pazienti con livelli rilevabili di paracetamolo glucuronide avevano una sopravvivenza
globale significativamente peggiore rispetto a quelli senza livelli rilevabili e che, in 34 pazienti con malattia avanzata analizzati, i pazienti con livelli rilevabili di paracetamolo avevano tassi di risposta oggettiva significativamente inferiori alla terapia con inibitori del chekpoint immunitario (Bessede A, 2022).
Questi risultati suggeriscono che il paracetamolo potrebbe avere un impatto negativo sugli esiti clinici dei pazienti sottoposti a immunoterapia. Essendo il paracetamolo un farmaco da banco, il suo uso durante gli studi clinici non viene monitorato e sebbene gli studi clinici spesso escludano i pazienti che assumono steroidi con ≥10 mg di dose prednisone-equivalente una volta al giorno, l’uso di farmaci da banco come il paracetamolo non è tipicamente considerato nei criteri di esclusione.
PPIs sono inibitori di pompa protonica , che inibiscono la secrezione acida gastrica.
Dati recenti suggeriscono che anche questa classe di farmaci da banco, gli inibitori della pompa protonica,
è associata a una riduzione della sopravvivenza globale e a un aumento dei tassi di
tossicità di grado ≥3, tra cui colite e polmonite, nei pazienti oncologici in terapia con inibitori del checkpoint immunitario, probabilmente a causa della alterazione del microbioma intestinale (Shatila M, 2025).
Al contrario, esistono diversi farmaci che possono potenziare le risposte all’immunoterapia attraverso vari meccanismi, tra cui gli antistaminici, una classe di antidepressivi (SSRI), gli inibitori dell’HMGCoA reduttasi (statine) e gli inibitori di PCSK9 (proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9). Anche altri farmaci, come gli agonisti del GLP1, possono svolgere un ruolo nelle risposte all’immunoterapia. Nonostante il loro ampio uso nella pratica clinica, tutti questi farmaci hanno dimostrato potenziali effetti immunomodulatori che raramente vengono presi in considerazione durante la pianificazione del trattamento e che invece dovrebbero essere valutati, insieme agli stili di vita, per ottimizzare i risultati dell’immunoterapia.
Gli antistaminici, comunemente utilizzati come farmaci da banco per le condizioni allergiche, sono raramente prescritti in oncologia al di fuori del loro ruolo nella gestione degli effetti collaterali associati ai fattori di crescita o nella prevenzione delle reazioni correlate all’infusione di farmaci antitumorali. Tuttavia, alcuni dati suggeriscono un ruolo immunomodulatore più diretto nel microambiente tumorale. Il recettore per l’istamina (HRH1), spesso sovraespresso in alcuni tumori, contribuisce alla disfunzione delle cellule T CD8+ attraverso la produzione di un ambiente immunosoppressivo.
I mastociti, che sono una delle principali fonti di istamina, si accumulano nello stroma tumorale e potenziano ulteriormente questa immunosoppressione attraverso il rilascio di istamina e altri mediatori che attenuano l’attività delle cellule T citotossiche e promuovono l’espansione delle cellule T regolatorie. Bloccando l’HRH1, gli antistaminici possono aiutare a ripristinare la funzione effettrice dei linfociti T CD8+ 1 e potenziare l’immunità antitumorale. Diverse analisi retrospettive e studi preclinici hanno dimostrato un miglioramento dei tassi di risposta e della sopravvivenza globale nei pazienti trattati con H1-antistaminici in concomitanza con la somministrazione di inibitori del checkpoint immunitario (Li H, 2022; Eylemer Mocan E, 2024).
Questi risultati suggeriscono che il blocco dell’istamina possa mitigare l’immunosoppressione mediata dai mastociti e aumentare l’efficacia del blocco dei checkpoint, giustificando ulteriori indagini in studi clinici prospettici, pur riconoscendo la possibilità di effetti differenziali basati sulla positività all’HRH1 del tumore. Infatti, la positività all’HRH1 potrebbe fungere da biomarcatore indicante il beneficio dell’aggiunta di antistaminici al regime terapeutico di un paziente, riflettendo una potenziale opportunità di immunoterapia di precisione utilizzando un farmaco da banco.
I pazienti affetti da cancro presentano spesso depressione e altri disturbi dell’umore trattati con SSRI e altri farmaci psicoattivi. Uno studio recente ha osservato che l’inibizione del trasportatore della serotonina (SERT) grazie all’utilizzo di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), ha significativamente soppresso la crescita tumorale e potenziato l’immunità antitumorale delle cellule T in modelli murini e modelli tumorali umani xenotrapiantati (Li B, 2025). Inoltre, l’uso degli SSRI ha avuto un effetto sinergico con il blocco della proteina 1 della morte cellulare programmata e i pazienti in terapia con SSRI mentre ricevevano immunoterapia hanno avuto una sopravvivenza globale più lunga (Li B, 2025).
Sebbene questi risultati siano promettenti, sono necessari studi clinici per comprendere il reale impatto dell’inibizione del SERT in combinazione con gli inibitori del checkpoint immunitario e uno studio clinico (identificativo ClinicalTrials.gov: NCT05634707) sta valutando se la fluoxetina (un antidepressivo della classe SSR1), possa aumentare lo stress lisosomiale quando combinata con temozolomide in pazienti con ripresa di glioma IDH wild-type.
L’uso degli SSRI potrebbe avere un ruolo rispetto ad altri antidepressivi nei pazienti sottoposti a immunoterapia per specifici sottotipi di tumore, e comunque deve essere preso in considerazione nella valutazione dei risultati degli studi clinici.
Le statine e gli inibitori di PCSK9 sono usati nell’ipercolesterolemia e non sono considerati farmaci immunoterapici. D’altra parte sono spesso prescritti in pazienti con oltre 50 anni d’età in cui il cancro è più frequente e in cui potrebbero avere un impatto sull’immunità tumore. Studi preclinici hanno infatti evidenziato che le statine possono aumentare l’immunità antitumorale con approcci di combinazione che coinvolgono il blocco di PD-L1, e talora il cisplatino, con conseguente ritardo della crescita tumorale, aumento della sopravvivenza e anche eradicazione tumorale in modelli di carcinoma testa-collo (Eylemer Mocan E, 2024; Li B, 2025).
Una meta-analisi ha rilevato una migliore sopravvivenza globale (OS) e una sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con uso concomitante di statine durante il trattamento con inibitori del checkpoint immunitario (Liao Y, 2025).
Gli inibitori PCSK9 sono attualmente oggetto di studi clinici che ne valutano l’impatto sull’efficacia dell’immunoterapia in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (ad esempio, ClinicalTrials.gov: NCT05553834), visti i dati preclinici che dimostrano come l’inibizione del PCSK9 aumenti l’espressione della proteina di istocompatibilità maggiore di classe I sulla superficie delle cellule tumorali, promuovendo così la presentazione dell’antigene e l’infiltrazione inter-tumorale dei linfociti T citotossici (Liu X, 2020).
Gli inibitori PCSK9+ somministrati durante la terapia con inibitori del checkpoint immunitario possono aumentare l’efficacia dell’immunoterapia:
- aumentando l’espressione della proteina di istocompatibilità maggiore di classe I sulla superficie delle cellule tumorali, promuovendo così la presentazione dell’antigene e l’infiltrazione inter-tumorale dei linfociti T citotossici (Liu X, 2020);
- aumentando l’infiltrazione delle cellule T CD8+ 1 e una diminuzione delle Treg infiltranti il tumore (Wang R, 2022):
- riducendo l’espansione delle cellule soppressive di origine mieloide ( MDSC) che vanno a sopprimere i linfociti T ( Yang QC, 2023).
Gli analoghi del glucagone-like peptide-1 (GLP-1) hanno registrato un aumento significativo di prescrizione e utilizzo.
Nei topi affetti da cancro ai polmoni Lewis e tumore Hepa1-6, il trattamento con liraglutide, un analogo del GLP-1, ha ridotto le trappole extracellulari dei neutrofili (NET=strutture simili a ragnatele composte da DNA, istoni e proteine granulari rilasciate dai neutrofili attivati che hanno un ruolo nella promozione della progressione tumorale, della crescita metastatica e dell’evasione immunitaria) circolanti e le specie reattive dell’ossigeno dei neutrofili nel microambiente tumorale (Chen D, 2024). Quando combinato con l’inibizione del PD-1 nello stesso modello murino, l’analogo del GLP-1 ha aumentato l’efficacia antitumorale attraverso proprio la riduzione delle NET (Chen SD, 2024). Sono necessarie ulteriori studi per comprendere l’impatto degli analoghi del GLP-1, il cui uso è rapidamente aumentato, sull’efficacia dell’immunoterapia nella popolazione oncologica.
Conclusioni
Sono sempre più numerose le evidenze sull’influenza che i farmaci concomitanti assunti dai pazienti oncologici (Tabella 1) hanno sulla efficacia della immunoterapia.
E’ quindi necessario tener conto dei farmaci concomitanti utilizzati dai pazienti con tumori solidi anche durante gli studi clinici con inibitori del chekpoint immunitario, per comprendere meglio i risultati dei trials clinici.
E’ inoltre importante valutare la pianificazione anche di studi clinici che valutino:
-la potenziale diversa efficacia degli inibitori del chekpoint immunitario in base all’orario di somministrazione durante il giorno,
-l’effetto della dieta e del microbioma,
– l’effetto degli antimicrobici sulla risposta agli inibitori del checkpoint immunitario.
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