TIME-OF-DAY IMMUNOCHEMOTHERAPY IN NON-SMALL CELL LUNG CANCER: A RANDOMIZED PHASE 3 TRIAL.

Huang Z, Zeng L, Ruan Z, Zeng Q, Yan H, Jiang W, Xiong Y, Zhou C, Yang H, Liu L, Dai J, Zou N, Xu S, Wang Y, Wang Z, Deng J, Chen X, Wang J, Xiang H, Li X, Duchemann B, Chen G, Xia Y, Mok T, Scheiermann C, Lévi F, Yang N, Zhang Y.

Nat Med. 2026 Feb 2. doi: 10.1038/s41591-025-04181-w.

Link all’abstract

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41629425/

Vari studi retrospettivi suggeriscono che le infusioni di immunochemioterapia eseguite nelle prime ore del giorno possono migliorarne l’efficacia. Tuttavia, sono necessari studi prospettici randomizzati controllati per convalidare tale ipotesi.

Metodi

In questo studio randomizzato di fase 3 (LungTIME-C01), 210 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio IIIC-IV naïve al trattamento e privi di mutazioni driver sono stati randomizzati a ricevere (rapporto 1:1)  una  somministrazione dei primi quattro cicli di terapia antitumorale comprendente un agente anti-PD-1 prima delle ore 15:00 (gruppo precoce) o dopo le 15:00 (gruppo tardivo) (Figura 1).

I pazienti del gruppo precoce ricevevano il farmaco immunoterapico ( pembrolizumab o sintilimab) prima delle ore 15:00 mentre quelli del gruppo tardivo dopo le ore 15:00.

La chemioterapia veniva infusa circa 30 minuti dopo l’immunoterapia. Dopo i primi 4 di terapia, i pazienti hanno ricevuto una terapia di mantenimento con tempi di infusione non specificati.

L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata da una Revisione centrale Indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review-BICR), metodo che viene spesso utilizzato  per garantire l’integrità dei dati e ridurre al minimo i bias nella valutazione della risposta radiologica.

Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta obiettiva (ORR- valutata secondo RECIST v1.1) e la tossicità.

Risultati

Dopo un follow-up mediano di 28,7 mesi, la PFS mediana era di 11,3 mesi (95% CI: 9,2-13,4) nel gruppo precoce e di 5,7 mesi (95% CI: 5,2-6,2) nel gruppo tardivo, con un HR per progressione precoce della malattia di 0,40 (95% CI: 0,29-0,55; P < 0,001) (Figura 2).

Alla data del cutoff dei dati, si erano verificati 126 decessi (60%) e la sopravvivenza globale (OS) mediana era di 28,0 mesi (95% CI: non stimabile-non stimabile) nel gruppo precoce e di 16,8 mesi ( 95%  CI: 13,7-19,9 mesi ) nel gruppo tardivo, corrispondente a un HR pari a 0,42 (95% CI:= 0,29-0,60; P < 0,001) (Figura 3).

Il tasso di risposte obiettive è stato pari al 69,5% (95% CI: 60,6-75,8%) nel gruppo precoce e del 56,2% (95% CI: 46,5-65,8%) nel gruppo tardivo ( p=0,046).Gli eventi avversi correlati al trattamento erano coerenti con il profilo di sicurezza noto, senza nuove tossicità. Non sono state osservate differenze significative negli eventi avversi correlati al sistema immunitario tra i due gruppi.

Nel corso dei primi quattro cicli, i linfociti T CD8+ circolanti sono risultati essere  aumentati nei pazienti in cui l’infusione di immunoterapia è stata effettuata prima delle ore 15:00 (gruppo precoce), ma diminuiti nei pazienti in cui l’infusione dell’immunoterapia è stata effettuata dopo le ore 15:00 (gruppo tardivo) (p< 0,001). Inoltre, il rapporto tra cellule T CD8+ attivate (CD38+ HLA-DR+) ed esauste (TIM-3+PD-1+) era più elevato nei pazienti del gruppo precoce rispetto al gruppo  tardivo (p< 0,001). Conclusioni

In sintesi, questo studio indica che l’immunochemioterapia somministrata prima delle ore 15:00 migliora la PFS e l’OS dei pazienti rispetto al trattamento somministrato dopo ore 15:00, e si associa a caratteristiche di aumentata attività antitumorale espressa dall’aumento dei linfociti T CD8+ (ClinicalTrials.gov: NCT05549037)

COMMENTO

I risultati di questo studio, che andranno confermati in altri studi prospettici, potrebbero determinare cambiamenti organizzativi all’interno delle varie strutture oncologiche.

Questi dati vanno comunque considerati nell’organizzazione della somministrazione degli immunoterapici sottocute che tendenzialmente oggi vengono spostati alle sessioni  pomeridiane.