DARAXONRASIB OR CHEMOTHERAPY IN PREVIOUSLY TREATED METASTATIC PANCREATIC CANCER.
O’Reilly EM, Wainberg ZA, Hendifar AE, Borad MJ, Pietrantonio F, Pant S, Hammel P, Cremolini C, Manji GA, Oberstein PE, Garrido-Laguna I, Springfeld C, Azad NS, Ueno M, Chui SY, Zhang Y, Patel H, Lee Y, Salman Z, Wolpin BM; RASolute 302 Trial Investigators.
N Engl J Med. 2026 Jul 23;395(4):325-337. doi: 10.1056/NEJMoa2605555. Epub 2026 May 31. PMID: 42223072.
Link all’abstract
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42223072/
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Le terapie attuali offrono benefici limitati per i pazienti affetti da adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico (mPDAC) precedentemente trattato. Dopo la prima linea, la chemioterapia a base di fluoropirimidine o gemcitabina determina bassi tassi di risposta, con una PFS mediana di 3-4 mesi ed una OS mediana di 6-7 mesi.
Le mutazioni oncogeniche di RAS sono presenti in oltre il 90% degli adenocarcinomi pancreatici metastatici e oltre l’80% interessa il codone 12 di KRAS.
Il daraxonrasib è un farmaco inibitore del RAS multiselettivo, attivo per via orale. A differenza degli inibitori di RAS allele-specifici (anti-G12C, anti-G12D), presentando un meccanismo d’azione multiselettivo dello stato di RAS, colpisce l’intero spettro delle varianti G12, G13 e Q61 e, potenzialmente, i tumori RAS wild-type dipendenti dalla via RAS-MAPK (forme mutate e wild-type di KRAS, NRAS e HRAS).
Metodi
In questo studio internazionale di fase 3 (RASolute 302), randomizzato e in aperto, i pazienti con mPDAC precedentemente trattati sono stati randomizzati (1:1) a ricevere daraxonrasib o una chemioterapia a scelta dello sperimentatore tra quattro regimi standard (gemcitabina-nab-paclitaxel, nal-IRI+5-FU/LV, mFOLFIRINOX, FOLFOX), senza crossover consentito (Figura 1).
Gli endpoint co-primari erano la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione nella sottopopolazione di pazienti con mutazioni RAS G12 (popolazione RAS G12), valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR).
Gli endpoint secondari chiave includevano la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione nella popolazione complessiva (che comprendeva pazienti con mutazioni RAS G12, G13 o Q61, oppure senza mutazioni RAS identificate), nonché la risposta obiettiva e la qualità della vita riferita dal paziente nelle popolazioni RAS G12 e complessiva (tempo al deterioramento del dolore e della qualità di vita globale, EORTC QLQ-PAN26 e QLQ-C30). È stata inoltre valutata la safety.
Risultati
Un totale di 500 pazienti, di cui il 91,8% con mutazioni RAS G12, sono stati randomizzati a ricevere daraxonrasib (248 pazienti) o chemioterapia (252 pazienti).
Ad un follow-up mediano di 8,5 mesi (analisi alla prima interim; data cut-off 10 febbraio 2026), la sopravvivenza globale mediana nella popolazione con mutazioni RAS G12 (91.8% degli arruolati) è stata di 13,2 mesi con daraxonrasib e di 6,6 mesi con chemioterapia (HR=0,40; IC 95% 0,30-0,54; p<0,001) (Figura 2), mentre nella popolazione complessiva è stata rispettivamente di 13,2 mesi e 6,7 mesi (HR= 0,40; IC 95% 0,30-0,53;p<0,001).
La sopravvivenza libera da progressione mediana nella popolazione con mutazioni RAS G12 è stata di 7,3 mesi con daraxonrasib e di 3,5 mesi con chemioterapia (HR=0,45; p<0,001), mentre nella popolazione complessiva è stata rispettivamente di 7,2 mesi e 3,6 mesi (HR=0,49; p<0,001).
Il tasso di risposta obiettiva è risultato più che triplicato (33,2% vs 11,8% nella popolazione RAS G12). Il beneficio è apparso consistente nei sottogruppi prespecificati, compreso quello, sebbene numericamente esiguo, dei pazienti senza mutazione RAS G12 (HR per OS=0,37).
Eventi avversi insorti dopo l’inizio del trattamento sono stati segnalati in tutti i pazienti del gruppo trattato con daraxonrasib e nel 97,7% di quelli del gruppo trattato con chemioterapia; l’incidenza di eventi avversi di grado 3 o superiore è stata rispettivamente del 61,8% e del 69,6%.
Eventi avversi correlati al trattamento che hanno portato all’interruzione della terapia si sono verificati nell’1,2% dei pazienti del gruppo daraxonrasib e nell’11,2% di quelli del gruppo chemioterapia.
Gli eventi avversi più frequenti sono stati dermatologici e gastrointestinali, prevalentemente di basso grado ma non trascurabili in frequenza: rash cutaneo (85,5%), diarrea (58,1%), stomatite/mucosite (53,1%), nausea (46,5%) e vomito (36,9%). Pur richiedendo una gestione attiva, rash e stomatite severi (grado ≥3) sono stati contenuti (13,7% e 12,0%) e una sostanziale assenza della mielotossicità tipica dei regimi citotossici (neutropenia di grado ≥3 1,7% vs 27,6%).
Nel complesso, pur a fronte di una tossicità dermatologica e gastrointestinale di frequenza elevata e non sempre agevole da tollerare, daraxonrasib presenta un profilo gestibile, in cui solo una minoranza di pazienti è stata costretta a sospendere il trattamento. Nonostante una durata mediana di esposizione assai più lunga con Daraxonrasib (6,2 vs 1,5-3,2 mesi), le sospensioni per tossicità correlata sono state nettamente inferiori (1,2% dei pazienti del gruppo daraxonrasib e 11,2% di quelli del gruppo chemioterapia), con un solo decesso correlato (polmonite).
Rilevante il dato sugli outcomes riferiti dal paziente: il tempo mediano al deterioramento del dolore è stato di 9,0 vs 3,7 mesi (HR= 0.51) e quello della qualità di vita globale di 5,6 vs 2,4 mesi (HR=0,60).
Sul piano della sicurezza, il profilo di tossicità di daraxonrasib si è confermato diverso da quello della chemioterapia e clinicamente gestibile.
Conclusioni
Nei pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico (mPDAC) precedentemente trattato, la terapia con daraxonrasib ha determinato una sopravvivenza globale e una sopravvivenza libera da progressione significativamente più lunghe rispetto alla chemioterapia.
COMMENTO
FDA ha concesso, dopo la presentazione dei risultati all’ASCO il 31 maggio 2026 e la pubblicazione sul NEJM, un programma di expanded access negli USA.
Inoltre, lo studio è attualmente in fase di emendamento per consentire il proseguimento del trattamento con daraxonrasib oltre la progressione (beyond progression) e il crossover a daraxonrasib per i pazienti ancora in trattamento con chemioterapia standard.
In Italia, al momento il farmaco è disponibile in alcuni centri oncologici nell’ambito di studi clinici : studio RASolute 303 (daraxonrasib ± gemcitabina-nab-paclitaxel in prima linea nel mPDAC) e studio RASolute 304 (daraxonrasib nel PDAC resecato, setting adiuvante).
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