WATCH AND WAIT FOR RECTAL CANCER: A RISKY GAMBLE OR A SAFE STRATEGY FOR PATIENTS WITH A NEAR-COMPLETE RESPONSE?

Dossa F, Yeung T, Garcia-Aguilar J.

J Clin Oncol. 2026 Apr 29:JCO2501752.  doi: 10.1200/JCO-25-01752.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42054625/

(no abstract available)

L’attuale gestione del cancro del retto è stata ridefinita da due importanti strategie:

• l’approccio «watch and wait» (WW) dopo una risposta clinica completa (cCR) alla terapia neoadiuvante
• il trattamento neoadiuvante totale (TNT).

La strategia WW deriva da due decenni di evidenze che hanno dimostrato la sicurezza oncologica di una stretta sorveglianza clinica come alternativa accettabile alla chirurgia per i pazienti che soddisfano criteri rigorosi di una risposta clinica completa (cCR) (Habr-Gama A, 2004; Dossa F, 2017).

Un trattamento neoadiuvante totale (TNT) permette di ottenere tassi più elevati di risposta completa, aumentando la percentuale di pazienti a cui è possibile proporre il WW (Cercek A, 2018).

In considerazione anche del desiderio dei pazienti di ricorrere al WW dopo trattamento neoadiuvante totale (TNT), si potrebbe ampliare il gruppo di candidati idonei, ma  ciò comporta la necessità di valutare il passaggio da  criteri rigorosi di risposta clinica completa (cCR) a criteri di risposta clinica quasi completa (near CR=nCR) che permetterebbero l’inclusione di più  pazienti.

Mentre la sicurezza della strategia WW per i pazienti con cCR è relativamente ben consolidata, studi recenti impongono cautela riguardo agli esiti oncologici dei pazienti con near CR sottoposti a WW.

 

 Il proporre una strategia di watch and wait ( WW) ai pazienti con risposta clinica quasi completa (near CR) si fonda su due osservazioni fondamentali riguardanti la risposta del carcinoma rettale alla radioterapia: il tempo necessario per raggiungere il picco di risposta e i limiti degli strumenti clinici nel prevedere con precisione la risposta patologica.

1-Tempo necessario per raggiungere il picco di risposta.

Solitamente viene raccomandato di attendere 6-8 settimane dal termine della chemio-RT prima di effettuare chirurgia per consentire la riduzione delle dimensioni del tumore riducendo al minimo la fibrosi pelvica associata a RT. E in maniera analoga, la strategia WW prevedeva una valutazione della risposta a 8 settimane dopo la fine del trattamento chemio-RT. Tuttavia, la risposta massima dopo chemio-RT può richiedere più tempo, fino a 6 mesi (in due studi il 38% dei pazienti ha raggiunto la cCR dopo 19 settimane rispetto al 18% di cCR ottenute a 8 settimane dopo la fine della chemio-RT e prima del’intervento) ( Garcia-Aguilar J, 2015; Habr-Gama A, 2019). Altri studi hanno riportato un aumento del tasso di cCR con il prolungamento del tempo dalla fine della chemio-RT e sembra che la tempistica dello sviluppo della cCR ( sia alla valutazione iniziale sia alla rivalutazione successiva) non influenzi gli esiti oncologici  e che la nCR possa essere considerata come uno stato transitorio verso la cCR.

2-Limiti degli strumenti clinici nel prevedere con precisione la risposta patologica.

Inoltre, rimane imperfetta anche la valutazione della risposta  clinica che si basa sull’esame rettale digitale (DRE), sull’endoscopia e sulla risonanza magnetica (RM; sequenze T2 e pesate in diffusione), metodi non predittivi in modo affidabile della risposta patologica.

Il DRE sottostima la risposta patologica nel 78% dei pazienti (Guillem JG, 2005) e il 74% dei pazienti con risposta patologica completa mostra anomalie mucosali residue (Smith FM, 2014).

Sebbene la combinazione delle modalità migliori le prestazioni predittive,

anche quando tutte le modalità indicano una malattia residua, fino al 15% dei pazienti può avere una risposta completa (Maas M, 2015).

Nel loro insieme, questi studi dimostrano che la valutazione secondo criteri rigorosi indicativi di cCR in momenti precoci e definiti arbitrariamente è probabilmente un approccio  restrittivo quando si cerca di identificare pazienti con tumori altamente sensibili alle radiazioni.

 

Sebbene siano ormai stati stabiliti criteri standard per la cCR, la definizione di nCR rimane imprecisa. In linea di massima, la nCR si riferisce a una risposta significativa ma che non soddisfa tutti i criteri di una risposta clinica completa (cCR).

Tuttavia, le caratteristiche endoscopiche e radiologiche che differenziano la near CR dalla risposta clinica incompleta (iCR) variano da uno studio all’altro, complicando i confronti tra studi e la capacità di trarre conclusioni definitive.

Recentemente, per standardizzare le definizioni di near CR, lo studio OPRA (Organ Preservation in Rectal Adenocarcinoma) ha introdotto un nuovo schema di regressione tumorale a tre livelli accertato al restaging eseguito a 8 (±4) settimane dopo la TNT (cCR, near CR, iCR) basato su criteri clinici, endoscopici e radiologici definiti, che sono stati utilizzati con successo nelle 18 diverse istituzioni coinvolte nello studio (Tabella 1) (Smith JJ, 2015; Guarcia-Anguilar J, 2022). Le categorie di risposta endoscopica e alla risonanza magnetica utilizzate nello studio si sono successivamente dimostrate in grado di predire il tumore residuo e la probabilità di conservazione dell’organo, e sono state ora adottate nella progettazione di studi in corso.

Nella Tabella 2 viene riportata in dettaglio la definizione di near CR.

Sebbene l’estensione dei criteri di idoneità alla conservazione del retto sia allettante, è necessario valutare attentamente i rischi di sviluppo di malattia locale e a distanza nei pazienti con near CR (nCR).

A-Rischio di sviluppo di recidiva locale

Il rischio di sviluppo da 2 anni di recidiva locale (definita come ricrescita intraluminale del tumore dopo il raggiungimento della risposta completa (cCR) o mancanza di risposta/progressione in corso, rispetto alla precedente valutazione) è più elevata in pazienti con near CR rispetto (49%) che in pazienti con cCR (20%9 (Studio OPRA- Thompson HM, 2024).

Questi risultati sottolineano l’importanza di una sorveglianza rigorosa nei pazienti con nCR avviati a WW, in particolare durante i primi 2 anni.

Una diagnosi tempestiva di recidiva locale consente in genere un intervento chirurgico di salvataggio, MA con risultati contrastanti:  nello studio OPRA il 40% dei pazienti con iniziale nCR avviati a WW mantiene la conservazione dell’organo a 3 anni (Thompson HM, 2024), mentre in uno studio monocentrico condotto su 61 pazienti con near CR arruolati nella strategia WW, tra i 21 pazienti sottoposti a TME di salvataggio per recidiva locale (20 con margini R0), si è verificata una recidiva locale in quattro pazienti (19%), un tasso molto più elevato rispetto a quello riportato nelle serie chirurgiche contemporanee (Zivanov CN, 2025).

B-Il ritardo dell’intervento chirurgico nei pazienti con near CR, aumenta il rischio di malattia metastatica?

I pazienti con recidiva locale sono più inclini a sviluppare malattia a distanza rispetto a quelli senza recidiva. In uno studio dell’International Watch & Wait Database (IWWD) su 880 pazienti con risposta clinica completa (cCR),  il 18% di quelli con ricrescita locale del tumore ha sviluppato metastasi a distanza, rispetto al 5% di quelli senza recidiva. La recidiva è stata identificata come un fattore di rischio indipendente per la malattia a distanza (Fernandez LM, 2023).

Nei pazienti avviati alla strategia WW che in seguito sviluppano una recidiva tumorale il rischio aumentato di metastasi a distanza potrebbe trovare due spiegazioni:

• le cellule tumorali residue radioresistenti possono proliferare localmente e diffondersi a distanza durante il periodo di attesa (ritardare l’intervento chirurgico in tali casi, specialmente in presenza di malattia residua clinicamente rilevabile, come nei pazienti con near CR, potrebbe aumentare il rischio di disseminazione del cancro);
• la ricrescita locale può riflettere una biologia più aggressiva piuttosto che causare direttamente la malattia metastatica: i pazienti con ricrescita locale del tumore probabilmente presentavano una malattia disseminata occulta al momento della diagnosi, rendendo le metastasi a distanza un esito inevitabile piuttosto che una conseguenza del ritardo dell’intervento chirurgico con la strategia WW.

Pur accumulandosi dati  a sostegno della sicurezza oncologica della strategia WW in pazienti con near CR dopo chemio-radioterapia, fino a quando non saranno disponibili  biomarcatori in grado di stratificare i pazienti con near CR  in base alla probabilità di ottenimento di una cCR, vengono raccomandate rivalutazioni regolari a intervalli brevi (ad es. ogni 6-8 settimane), specialmente entro i primi 2 anni, visti i tassi più elevati di ricrescita locale nei pazienti nCR. Questa  stretta sorveglianza è necessaria per l’individuazione tempestiva di una eventuale ricrescita tumorale  e per  la pianificazione di una chirurgia di salvataggio.

Sebbene la recidiva locale sia più comune nei pazienti con near CR e sia associata a malattia a distanza, lo stato di near CR è prognostico, non è causa di metastasi: ritardare l’intervento chirurgico inserendo i pazienti near CR nella strategia WW non influisce negativamente sugli esiti.

Infine, la WW dovrebbe essere proposta con cautela solo a pazienti altamente motivati che comprendano la necessità di una stretta sorveglianza e le probabilità di recidiva della malattia.

 

Conclusione

I criteri di idoneità alla strategia WW sono in evoluzione. Una revisione critica dei dati relativi ai pazienti near CR trattati con la strategia WW evidenzia rischi più elevati di recidiva locale e a distanza, probabilmente a causa di una biologia tumorale più aggressiva rispetto a quella riportata nei pazienti con risposta clinica completa (cCR). I pazienti con near CR possono essere avviati ad una strategia WW solo dopo attenta selezione, basata su criteri univoci, e con una stretta sorveglianza.

In questo articolo di commento alla strategia WW nei pazienti con carcinoma del retto che ottengono una near CR dopo chemio-radioterapia, gli Autori sottolineano  l’evoluzione del trattamento del carcinoma del retto negli ultimi due decenni e di come la strategia WW sia diventata una alternativa accettabile in pazienti che ottengono una cCR.

Tuttavia ci sono alcune criticità per la gestione con la strategia WW per i pazienti che ottengono un near CR: mancano criteri condivisi di definizione dello stato di near CR e mancano dati forti a supporto della strategia WW in pazienti con near CR.

Nonostante sia evidente che i pazienti con near CR abbiano tassi maggiori di ricrescita tumorale intraluminale rispetto a quelli che ottengono una cCR, una diagnosi tempestiva di ricrescita tumorale può consentire una chirurgia di salvataggio con possibilità di conservazione dell’organo in una importante quota di pazienti con iniziale near CR.

Per questo motivo gli Autori suggeriscono, in pazienti con near CR e altamente motivati a conservare il retto e adeguatamente informati sulle maggiori probabilità di ricrescita della malattia durante una strategia WW, di effettuare una stretta sorveglianza (soprattutto nei primi due anni).

E’ necessario sottolineare la necessità che queste strategie personalizzate siano realizzate in centri oncologici in cui è alta l’expertice nel trattamento del carcinoma del retto e dove siano disponibili equipe multidisciplinari.

 

 

Bibliografia

Habr-Gama A, Perez RO, Nadalin W, et al: Operative versus nonoperative treatment for stage 0 distal rectal cancer following chemoradiation therapy: Long-term results. Ann Surg 240:711-718, 2004

 

Dossa F, Chesney TR, Acuna SA, et al: A watch-and-wait approach for locally advanced rectal cancer after a clinical complete response following neoadjuvant chemoradiation: A systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol 2:501-513, 2017

 

Cercek A, Roxburgh CS, Strombom P, et al: Adoption of total neoadjuvant therapy for locally advanced rectal cancer. JAMA Oncol 4:e180071, 2018

 

Habr-Gama A, São Julião GP, Fernandez LM, et al: Achieving a complete clinical response after neoadjuvant chemoradiation that does not require surgical resection: It may take longer than you think. Dis Colon Rectum 62:802-808, 2019

 

Garcia-Aguilar J, Chow OS, Smith DD, et al: Effect of adding mFOLFOX6 after neoadjuvant chemoradiation in locally advanced rectal cancer: A multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol 16:957-966, 2015

 

Guillem JG, Chessin DB, Shia J, et al: Clinical examination following preoperative chemoradiation for rectal cancer is not a reliable surrogate end point. J Clin Oncol 23:3475-3479, 2005

 

Smith FM, Wiland H, Mace A, et al: Clinical criteria underestimate complete pathological response in rectal cancer treated with neoadjuvant chemoradiotherapy. Dis Colon Rectum 57:311-315, 2014

 

Maas M, Lambregts DM, Nelemans PJ, et al: Assessment of clinical complete response after chemoradiation for rectal cancer with digital rectal examination, endoscopy, and MRI: Selection for organ-saving treatment. Ann Surg Oncol 22:3873-3880, 2015

 

Smith JJ, Chow OS, Gollub MJ, et al: Organ preservation in rectal adenocarcinoma: A phase II randomized controlled trial evaluating 3-year disease-free survival in patients with locally advanced rectal cancer treated with chemoradiation plus induction or consolidation chemotherapy, and total mesorectal excision or nonoperative management. BMC Cancer 15:767, 2015

 

Garcia-Aguilar J, Patil S, Gollub MJ, et al: Organ preservation in patients with rectal adenocarcinoma treated with total neoadjuvant therapy. J Clin Oncol 40:2546-2556, 2022

 

Thompson HM, Omer DM, Lin S, et al: Organ preservation and survival by clinical response grade in patients with rectal cancer treated with total neoadjuvant therapy: A secondary analysis of the OPRA randomized clinical trial. JAMA Netw Open 7:e2350903, 2024

 

Zivanov CN, Kau NS, Nalluri-Butz H, et al: Nonoperative management of rectal cancer: Is “Near-Complete” response safe to surveil?. Ann Surg Oncol 32:4922-4930, 2025

 

Fernandez LM, São Julião GP, Renehan AG, et al: The risk of distant metastases in patients with clinical complete response managed by watch and wait after neoadjuvant therapy for rectal cancer: The influence of local regrowth in the international watch and wait database. Dis Colon Rectum 66:41-49, 2023