Effect of Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy on Cytoreductive Surgery in Gastric Cancer With Synchronous Peritoneal Metastases: The Phase III GASTRIPEC-I Trial.
Rau B, Lang H, Koenigsrainer A, Gockel I, Rau HG, Seeliger H, Lerchenmueller C, Reim D, Wahba R, Angele M, Heeg S, Keck T, Weimann A, Topp S, Piso P, Brandl A, Schuele S, Jo P, Pratschke J, Wegel S, Rehders A, Moosmann N, Gaedcke J, Heinemann V, Trips E, Loeffler M, Schlag PM, Thuss-Patience P.
J Clin Oncol. 2024 Jan 10;42(2):146-156. doi: 10.1200/JCO.22.02867. Epub 2023 Oct 31. PMID: 37906724; PMCID: PMC10824373.
In pazienti con carcinoma gastrico avanzato, la laparoscopia evidenzia presenza di metastasi peritoneali non diagnosticate radiologicamente nel 30% circa dei casi. La chemioterapia è il trattamento di scelta in questi pazienti. La chirurgia citoriduttiva e la chemioterapia intraperitoneale ipertermica (HIPEC) sono ancora oggetto di dibattito.
La chirurgia citoriduttiva è stata sviluppata come strategia promettente per il carcinoma gastrico con metastasi peritoneali (Bonnot PE, 2019). La chirurgia citoriduttiva deve comprendere la resezione en bloc delle lesioni macroscopiche e la resezione oncologica del cancro primitivo includendo linfoadenectomia e peritonectomia. La chemioterapia ipertermica intraperitoneale (HIPEC) può essere indicata per eliminare le micrometastasi dopo chirurgia citoriduttiva. In corso di HIPEC, gli agenti chemioterapici sono somministrati a 41°-43°C per intensificare il loro effetto e aumentare la capacità di penetrazione tessutale. L’effetto del cisplatino e della mitomicina-C sono aumentati dall’ipertermia e sono gli agenti più utilizzati nell’HIPEC (van Stein 2021). Studi retrospettivi hanno evidenziato un aumento della sopravvivenza globale con la combinazione chirurgia citoriduttiva e HIPEC (Yang XJ, 2011) ma il ruolo di tale trattamento rimane controverso.
Lo studio GASTRIPEC-1- ha valutato l’impatto della HIPEC dopo chirurgia citoriduttiva sulla sopravvivenza globale (OS) di pazienti con carcinoma gastrico e metastasi peritoneali sincrone alla diagnosi.
PAZIENTI E METODI
Il trial GASTRIPEC-1 è uno studio randomizzato, controllato, in aperto, multicentrico di fase III (EudraCT 2006- 006088-22; ClinicalTrials.gov identifier: NCT02158988) che ha arruolato pazienti con diagnosi di adenocarcinoma gastrico e della giunzione gastro-esofagea con metastasi peritoneali istologicamente accertato senza altre metastasi a distanza (eccetto tumore di Krukenberg), non pretrattati. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a chemioterapia perioperatoria seguita da chirurgia citoriduttiva (CRS-A) oppure a chemioterapia perioperatoria seguita da chirurgia citoriduttiva+HIPEC (CRS+H).
HIPEC comprendeva mitomicina C 15 mg/m2 e cisplatino 75 mg/m2 infusi in 5 L di soluzione salina per 60 minuti a 42°C.
La randomizzazione prevedeva la stratificazione in base al centro, allo stato di HER2 (positivo vs negativo/sconosciuto), e il Peritoneal Cancer Index (PCI) score (≤6, 7-13,>13).
L’end point primario dello studio era la sopravvivenza globale; tra gli end point secondari erano inclusi la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza libera da metastasi a distanza (MFS), e la safety (per ulteriori dettagli, consultare Data Supplement).
Le analisi sono state eseguite sulla ITT population.
RISULTATI
Tra Marzo 2014 e Giugno 2018, sono stati valutati per lo studio 281 pazienti in 23 centri: 176 sono risultati non elegibili.
Sono stati randomizzati 105 pazienti: 52 pazienti al braccio CRS-A (che prevedeva, dopo chemioterapia, solo chirurgia) e 53 pazienti al braccio CRS+HIPEC (che prevedeva, dopo chemioterapia, chirurgia citoriduttiva + HIPEC).
Il trial è stato interrotto prematuramente a causa di un lento reclutamento.
In 55 pazienti, il trattamento è stato fermato prima della chirurgia, principalmente a causa di progressione della malattia o decesso.
La chirurgia a scopo citoriduttivo, dopo chemioterapia perioperatoria, è stata eseguita solo nel 41% (22/43) dei pazienti del gruppo CRS-A (solo chirurgia) e nel 53,8% (28/52) del gruppo CRS+HIPEC
La OS mediana è stata uguale in entrambi i gruppi di trattamento:
CRS-A: OS mediana 14.9 mesi (97,2% CI, 7-19,4)
vs
CRS+ H= OS mediana 14,9 mesi (97,2% CI, 8,7-17,7);
p=0,1647.
La PFS è stata pari a 3,5 mesi (95% CI, 3-7) nel gruppo sola chirurgia (CRS-A) e 7,1 mesi (95% CI, 3,7-10,5) nel gruppo chirurgia+ HIPEC ( CRS+HIPEC); p=0,047.
Nel gruppo chirurgia+ HIPEC (CRS+HIPEC) è stata riportata una migliore sopravvivenza mediana libera da metastasi a distanza, pari a 10,2 mesi (95% CI, 7,7-14,7) rispetto al gruppo solo Chirurgia (CRS-A) in cui è stata pari a 9,2 mesi (95% CI, 6,8-11,5); p=0,0286.
L’incidenza di eventi avversi di grado ≥3 è risultata simile tra i due gruppi: 38,1% nel gruppo sola chirurgia vs 43,6% nel gruppo chirurgia+HIPEC (p=0,79).
CONCLUSIONI
Questo studio NON ha evidenziato differenze in sopravvivenza globale tra sola chirurgia e chirurgia +HIPEC.
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza libera da metastasi a distanza (MFS) – entrambi end point secondari- sono risultate significativamente migliori nel gruppo chirurgia+ HIPEC.
HIPEC non ha aumentato l’incidenza di eventi avversi grado ≥3.
COMMENTO
HIPEC (hyperthermic intraperitoneal chemotherapy) ha un ruolo ancora dibattuto nei tumori gastrointestinali avanzati.
I risultati dello studio randomizzato di fase 3 GASTRIPEC-, peraltro interrotto prima del raggiungimento del numero di pazienti previsto a causa del lento arruolamento, non hanno evidenziato con l’aggiunta di HIPEC alla chirurgia citoriduttiva (dopo chemioterapia neoadiuvante) un aumento della sopravvivenza globale nei pazienti con cancro gastrico avanzato e metastasi peritoneali.
Lo studio ha evidenziato una aumentata PFS e una aumentata MFS- end point secondari- nei pazienti trattati con HIPEC.
Questi risultati non favorevoli sulla OS possono inoltre essere giustificati da una casistica comprendente pazienti con una malattia avanzata, in particolare:
- il 44% dei pazienti inclusi nello studio GASTRIC-I si presentava con PCI ≥7 e il 40% dei pazienti manifestava ascite al momento della diagnosi;
- in corso di chemioterapia pre-operatoria, è stata registrata una precoce progressione neoplastica e solo il 41% (22/52) dei pazienti del Gruppo CRS-A (solo chirurgia) e il 53,8% (28/53) dei pazienti del gruppo CRS+HIPEC hanno completato i tre cicli di chemioterapia pre-operatoria sono stati sottoposti a chirurgia citoriduttiva.
Sebbene HIPEC non abbia determinato un aumento della morbidità né della mortalità, sono necessari altri studi per valutarne il ruolo in questo setting.
Bibliografia
Bonnot PE, et a.; FREGAT and BIG-RENAPE Networks. Cytoreductive Surgery With or Without Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy for Gastric Cancer With Peritoneal Metastases (CYTO-CHIP study): A Propensity Score Analysis. J Clin Oncol 2019;37(23):2028-2040. doi: 10.1200/JCO.18.01688. Epub 2019 May 14. PMID: 31084544.
van Stein RM, et al. Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for ovarian and colorectal cancer: A review. JAMA Oncol 2021; 7:1231-1238.
Yang XJ, et al. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy improves survival of patients with peritoneal carcinomatosis from gastric cancer: Final results of a phase III randomized clinical trial. Ann Surg Oncol 2011; 18:1575-1581.
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