ENCORAFENIB, CETUXIMAB, AND mFOLFOX6 IN BRAF-MUTATED COLORECTAL CANCER.

Elez E, Yoshino T, Shen L, Lonardi S, Van Cutsem E, Eng C, Kim TW, Wasan HS, Desai J, Ciardiello F, Yaeger R, Maughan TS, Morris VK, Wu C, Usari T, Laliberte R, Dychter SS, Zhang X, Tabernero J, Kopetz S; BREAKWATER Trial Investigators.

N Engl J Med. 2025 Jun 26;392(24):2425-2437. doi: 10.1056/NEJMoa2501912

I risultati dello studio di fase 3 BREAKWATER sono anche stati presentati anche all’ASCO 2025.

Per ascoltare le novità da CHICAGO 2025 di AIGOM, trasmesso in data 16 giugno 2025, collegarsi al seguente link:

https://www.youtube.com/live/qda_oRJyIj4

 

Background

 

Circa l’8–12% dei carcinomi colorettali metastatici (mCRC) presenta la mutazione BRAF V600E. Questa mutazione è da sempre associata a prognosi severa, resistenza alle terapie e mediane di OS intorno ai 15-18 mesi con le migliori terapie.  Lo studio BEACON aveva dimostrato che il blocco combinato di Encorafenib + Cetuximab incrementa l’OS, la PFS e l’ORR in II-III linea rispetto al braccio standard in questo gruppo di pazienti.

Lo studio di fase 3 BREAKWATER ha valutato l’efficacia dell’associazione di Encorafenib + cetuximab (EC), +/- mFOLFOX6, rispetto alla terapia standard di prima linea (doppietta o tripletta chemioterapica +/- Bevacizumab) nei pazienti con mCRC BRAF V600E-mutato.

Materiali e Metodi

Studio multicentrico, randomizzato, open-label, condotto in 28 paesi.

Pazienti con adenocarcinoma colorettale metastatico e mutazione BRAF V600E, non precedentemente trattati.

Esclusi i pazienti con tumori MSI-H/dMMR candidabili a immunoterapia.

I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) a ricevere:

  • EC
  • EC + mFOLFOX6
  • Terapia standard (scelta dello sperimentatore: mFOLFOX6, FOLFOXIRI, CAPOX, ± bevacizumab).

Endpoints

Endpoint primari:

  • ORR (EC + FOLFOX vs braccio di controllo)
  • PFS (EC + FOLFOX vs braccio di controllo)

Endpoint secondario:

  • OS

Analisi effettuate su intent-to-treat. Il disegno prevedeva almeno 230 eventi (progressione o morte) per garantire una potenza dell’85% nel rilevare un HR di 0,67 con alfa unilaterale di 0,023. Le analisi di OS sono state effettuate gerarchicamente solo in caso di significatività per la PFS.

Da sottolineare come uno studio randomizzato di fase III sia stato disegnato e approvato con endpoint primario ORR (che per la metodologia classica lo renderebbe meno solido). Questa scelta, richiesta e supportata da FDA, fa parte del Front Runner Project che consente agli studi su popolazioni con target molecolari di adottare endpoint sia clinicamente rilevanti sia più rapidi per l’analisi di attività/efficacia. In questo modo sia ORR sia PFS hanno consentito di portare a registrazione FDA il braccio EC + FOLFOX senza attendere i dati di OS maturi. Questo nel primo interesse dei pazienti.

 

 

Risultati

 

Lo studio ha incluso un totale di 637 pazienti:

– 158 hanno ricevuto EC (braccio poi interrotto per futility)

– 236 hanno ricevuto EC + mFOLFOX6

– 243 hanno ricevuto terapia standard scelta dallo sperimentatore (chemioterapia ± bevacizumab).

Il tasso di ORR è stato superiore con EC+mFOLFOX6 (65,7%) rispetto alla terapia standard (37,4%). Anche la durata mediana della risposta è stata superiore con la combinazione sperimentale. Estremamente rilevante è la percentuale di pazienti con risposta mantenuta a 12 mesi che è risultata del 34% nel braccio EC + mFOLFOX verso 17% nel controllo.

I pazienti trattati con EC+mFOLFOX6 hanno ottenuto una PFS significativamente più lunga rispetto a quelli trattati con la terapia standard (12,8 mesi vs a 7,1, HR 0,53 CI 95% 0,41–0,68; p<0,001). È stato inoltre osservato un beneficio nel tempo alla seconda progressione (PFS 2), indicativo di un effetto duraturo anche dopo la progressione: 20,7 mesi per EC+mFOLFOX6 contro 12,7 mesi per la terapia standard.

In seguito al raggiungimento della significatività per la PFS, è stata condotta un’analisi ad interim della OS.  EC+mFOLFOX6 ha raddoppiato la sopravvivenza mediana: l’OS è stata di 30,3 mesi verso 15,1 mesi nel gruppo standard (HR 0,49 95% CI ,38–0,63; p<0,001).

Le analisi di efficacia per il braccio EC sono solo descrittive ma è utile notare come anche EC senza chemioterapia performi meglio in termini di OS rispetto al controllo (19.5 mesi vs a 15.1) il che potrebbe far considerare questa opzione in pazienti BRAF V600E mutati non candidati a chemioterapia.

Gli eventi di grado 3 o 4 si sono verificati nel 81,5% dei pazienti trattati con EC+mFOLFOX6, contro il 66,8% nel gruppo standard. Gli eventi avversi sono risultato in gran parte gestibili ed associati a piressia, rash e  artralgia classe specifici, con tassi di sospensione o riduzione del trattamento paragonabili a quelli della terapia standard.

Conclusioni

 

Lo studio Breakwater è risultato positivo in ORR, PFS e in OS in favore del braccio EC + mFOLFOX.

Nello specifico la PFS di 13 mesi, l’OS di 30 mesi (raddoppiata) e l’ORR del 66% fissano una “magnitude” del beneficio estremamente rilevante e forse al di là di ogni più ottimistica aspettativa nei pazienti BRAF V600E mutati. Lo studio BREAKWATER  ha dimostrato di poter revertire il significato prognostico e predittivo negativo della mutazione BRAF V600E nel tumore del colon. Ora i pazienti se trattati in prima linea con EC + mFOLFOX hanno una prognosi simile ai pazienti BRAF wild-type e questo schema andrà quindi considerato il nuovo trattamento standard (quando disponibile).

 

 

Commento a cura di Alessandro Pastorino

 

 

Bibliografia

 

Elez E, Yoshino T, Shen L, Lonardi S, Van Cutsem E, Eng C, Kim TW, Wasan HS, Desai J, Ciardiello F, Yaeger R, Maughan TS, Morris VK, Wu C, Usari T, Laliberte R, Dychter SS, Zhang X, Tabernero J, Kopetz S; BREAKWATER Trial Investigators. N Engl J Med. 2025 Jun 26;392(24):2425-2437. doi: 10.1056/NEJMoa2501912