REAL-WORLD OUTCOMES OF MOLECULAR TUMOR BOARD TREATMENT RECOMMENDATIONS.
Nichetti F, Brambilla M, Duca M, Piccolo A, Miliziano D, Cavalli C, Marra F, Ambrosini P, Zanella C, Vernieri C, Lorenzini D, Colombo E, Damian S, Baili P, Proto C, Busico A, Conca E, Capone I, Manoukian S, Tamborini E, Perrone F, Niger M, Vingiani A, Agnelli L, de Braud F, Pruneri G.
JCO Precis Oncol. 2025 Jun;9:e2400387. doi: 10.1200/PO-24-00387
OPEN ACCESS
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Real-World Outcomes of Molecular Tumor Board Treatment Recommendations | JCO Precision Oncology
L’uso diffuso del sequenziamento di nuova generazione (Next Generation Sequence-NGS), che consente di identificare il trattamento antitumorale in base al profilo molecolare del tumore, ha contribuito all’implementazione dell’oncologia di precisione e oggi si stima che circa il 40% dei tumori maligni umani presenti alterazioni genomiche idonee ad un eventuale trattamento con agenti molecolari mirati (Berard PL; 2020).
Le linee guida internazionali ESMO raccomandano l’uso del NGS per la caratterizzazione molecolare di diversi tipi di tumori (carcinomi del colon-retto, polmone, mammella, vie biliari e ovaio, nonché dei carcinomi di origine sconosciuta e dei sarcomi dei tessuti molli) (Mosele F 2020; Mosele FM 2024). Gli studi clinici più recenti, compresi gli studi di fase I, attualmente selezionano i pazienti in base ai profili molecolari dei tumori, con l’obiettivo di trattare con agenti a target molecolare i pazienti che hanno maggiori probabilità di trarne beneficio, evitando tossicità ai pazienti che difficilmente risponderanno al trattamento. Tuttavia, dato il numero sempre crescente di alterazioni genomiche trattabili e di agenti a target molecolare disponibili, è necessaria una competenza sempre maggiore per decifrare i dati NGS e selezionare il trattamento ottimale. I Molecular Tumor Board (MTB), costituiti da un gruppo di specialisti tra cui oncologi, patologi, farmacologi, gestori di dati, genetisti, biologi molecolari e bioinformatici, sono stati istituiti e implementati con l’obiettivo specifico di rispondere a questa esigenza. Gli agenti a target molecolare sono stati inizialmente testati in studi clinici di oncologia di precisione e successivamente implementati nella pratica clinica di Comprehensive Cancer Centers (CCC) possono essere uno strumento prezioso per personalizzare il trattamento del cancro, ma, nonostante le crescenti evidenze derivanti dalle esperienze di singoli centri e lo sviluppo di raccomandazioni standardizzate (Tamborero D, 2022) per l’attività dei MTB, l’utilità clinica dei MTB in termini di esiti dei pazienti valutati deve ancora essere dimostrata in modo definitivo.
Nel 2023 sono stati riportati i primi dati relativi alla esperienza del MTB attivo presso la Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori (INT), descrivendone la struttura, le procedure e i risultati dei primi 18 mesi di attività (Vingiani A, 2023).
In questo studio sono stati riportati i risultati clinici di un’ampia serie di pazienti discussi formalmente e annotati in modo prospettico dal MTB dell’INT di Milano, fornendo l’evidenza che le terapie guidate dal MTB possono migliorare i risultati dei pazienti anche pesantemente pretrattati.
Materiali e metodi
Lo studio retrospettivo-prospettico di real-world ha valutato i risultati clinici dei pazienti affetti da tumori solidi discussi dal MTB istituzionale dell’INT di Milano.
La coorte primaria comprendeva tutti i 2.126 casi consecutivi discussi e inclusi in modo prospettico nel registro MTB istituzionale tra il 1° maggio 2020 e il 31 dicembre 2021.
Sono stati esclusi i pazienti discussi dall’MTB per i quali non erano disponibili informazioni cliniche.
I dati demografici, clinici e molecolari sono stati raccolti in un database elettronico.
Le alterazioni molecolari sono state classificate secondo la scala ESCAT (ESMO Scale for Clinical Actionability of Molecular Targets) (Mateo J, 2018), valutate al momento della discussione del MTB , sulla base delle prove scientifiche disponibili e in base allo stato di approvazione e rimborso dei trattamenti specifici da parte di AIFA al momento della discussione del MTB.
In base alla raccomandazione del MTB e al successivo decorso clinico, i pazienti sono stati classificati come: (1) elegibili- pazienti con almeno un’alterazione molecolare “actionable”- e trattati con agente molecolare mirato (gruppo A),
(2) elegibili- pazienti con almeno un’alterazione molecolare “actionable”- ma non trattati con agente molecolare mirato (gruppo B),
(3) non elegibili a terapia con agente molecolare mirato (gruppo C).
I pazienti per i quali era stato identificato un bersaglio molecolare per un trattamento ESCAT di livello IA sono stati esclusi dalla presente analisi, poiché le raccomandazioni relative allo standard di cura esulano dai compiti del MTB.
L’obiettivo principale di questa analisi era valutare l’impatto delle raccomandazioni terapeutiche date dal MTB sull’outcome dei pazienti nella real-world.
L’endpoint primario era la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti affetti da tumori metastatici stratificati in base alle 3 categorie sopra descritte.
Tra gli endpoint secondari erano compresi la sopravvivenza globale (OS) nell’intera coorte, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR) agli agenti molecolari mirati nei pazienti del gruppo A.
Risultati
Il diagramma di flusso dello studio è riportato nella Figura 1A.
Tra 1 maggio 2020 e 31 dicembre 2021, il MTB ha discusso un totale di 2.126 pazienti.
Di questi, 313 (14,7%) sono stati esclusi perché è stato identificato un livello molecolare ESCAT IA e sono stati gestiti secondo la pratica clinica.
Tra i 1.813 casi rimanenti, l’istologia più comune era rappresentata dai tumori gastrointestinali (compresi quelli pancreato-biliari, gastrici, dell’intestino tenue e colorettali, 30,8%), seguiti dal tumore polmonare (25,9%, compresi sia SCLC che NSCLC) Figura 1B).
120 (6,6%) pazienti, 4 (0,2%) e 1 (0,05%) paziente sono stati sottoposti a profilazione molecolare rispettivamente in due, tre e quattro diversi momenti della loro storia di trattamento.
Complessivamente, 458 pazienti (25,3%) sono risultati idonei al trattamento con agente a bersaglio molecolare (gruppo A + B) dopo la discussione al MTB. Di questi, 365 (79,7%), 71 (15,5%) e 22 (4,8%) hanno ricevuto rispettivamente una, due o più di due raccomandazioni terapeutiche, in base ai target molecolari identificati.
A novembre 2022, 117 dei 1.813 pazienti valutati (6,4%), hanno ricevuto almeno un agente molecolare mirato (gruppo A). Di questi, 52 (44,4%), 55 (47,0%) e 10 (8,5%) pazienti hanno ricevuto un agente a bersaglio molecolare nell’ambito di studi clinici, programmi di uso compassionevole o attraverso altri fondi (ad esempio, attraverso finanziamenti a carico del paziente o dell’istituzione di riferimento o attraverso il fondo AIFA 5%, un fondo nazionale che fornisce trattamenti selezionati che rappresentano terapie di valore, in attesa di commercializzazione, per malattie particolari e gravi).
Al momento di questa analisi, tra i 341 pazienti del gruppo B (pazienti idonei ma che non potevano essere trattati con un agente a bersaglio molecolare), 96 (28,2%) stavano ancora ricevendo terapie standard, 93 (27,3%) erano in condizioni cliniche gravi o erano deceduti prima dell’inizio dell’agente a bersaglio molecolare, mentre 21 (6,2%) presentavano tumori in stadio iniziale e 33 (9,7%) sono stati esclusi a causa di altri fattori (ad esempio, rifiuto del paziente o controindicazioni al trattamento). Infine, in 98 (28,7%) pazienti del gruppo B, al momento della discussione al MTB, non erano disponibili studi clinici che fornissero il trattamento riportate nella Tabella raccomandato.
Le caratteristiche dei pazienti totali e dei gruppi sopra definiti sono 1(disponibile al seguente LINK: Real-World Outcomes of Molecular Tumor Board Treatment Recommendations | JCO Precision Oncology).
Tra tutti i pazienti elegibili (gruppo A + B), i target più frequenti erano le mutazioni PIK3CA, seguite da alterazioni BRAF, ERBB2 ed EGFR. Le alterazioni più frequentemente trattate nel gruppo A erano la presenza di instabilità dei microsatelliti o un elevato carico mutazionale del tumore (MSI-H/high TMB, biomarcatori convalidati per l’immunoterapia, 22,2%), e le mutazioni BRAF (13,7%), seguite dalle mutazioni EGFR (11,1%) e KRAS (10,3%). Il sottotipo istologico più frequentemente associato a biomarcatori utilizzabili era il cancro del polmone (39,3%), seguito dal cancro della testa e del collo (13,7%) e dal cancro del colon-retto (12,8%).
Nel complesso, la PFS mediana dei 117 pazienti trattati con agenti a bersaglio molecolare-gruppo A- (un endpoint secondario dello studio) è stata di 12,0 mesi (95% CI, da 6,9 a 20,8) (Figura 2).
Sopravvivenza globale
Il follow-up mediano è stato di 14,0 mesi (IQR, 3,8-20,4) nell’intera coorte dello studio e di 16,5 (IQR, 14,0-21,3) nel gruppo A, 13,5 (3,5-19,7) nel gruppo B e 13,5 (3,0-20,2) mesi nel gruppo C.
I pazienti del gruppo B hanno avuto la sopravvivenza globale mediana (mOS) più bassa e pari a 20,6 mesi (CI 95% 14,4-NR; HR non aggiustato= 1,58 (95% CI 1,11- 2,24); p = 0,012) rispetto al gruppo A in cui non è stata raggiunta (95% CI: 20,0-NR) e al gruppo C in cui la mOS è stata di 29,4 mesi (95% CI: 29,4-NR; HR rispetto al gruppo A = 1,11 (95% CI: 0,74-1,42); p = 0,871). Nell’analisi multivariata che tiene conto di età, sesso, performance status secondo ECOG, istologia, stadio del tumore e numero di precedenti linee di terapia, i gruppi B e C presentavano un rischio di morte significativamente più elevato rispetto al gruppo A.
Nei 1.270 pazienti con carcinoma metastatico (70,1%), che rappresentano la popolazione target dell’endpoint primario, la OS mediana era, nei diversi gruppi pari a:
- NR (CI 95% 20,0 -NR) nel gruppo A;
- 17,7 mesi (95% CI, da 11,6 a NR; HR= 1,76, 95% CI: 1,22- 2,53; P = 0,002) nel gruppo B;
- 20,5 mesi (95% CI, da 17,2 a 26,8) nel gruppo C (HR rispetto al gruppo A= 1,42 (95% CI: 1,02-1,97]; P = 0,035, Figura 3).
Il beneficio in termini di sopravvivenza globale nel gruppo A è stato confermato dall’analisi multivariata
(Figura 4).
Conclusioni
Al novembre 2022 sono stati discussi al MTB dell’Istituto Tumori di Milano 1.813 casi, di cui 458 (25,2%) potenzialmente idonei al trattamento con agente a target molecolare e 117 (6,4%) che hanno iniziato tale trattamento. La Progression-Free Survival mediana dei pazienti trattati con agente a target molecolare è stata di 12,0 mesi.
La sopravvivenza globale (OS) era significativamente più lunga nel gruppo A – pazienti con almeno un’alterazione molecolare “actionable”-e trattati con agente molecolare mirato- rispetto ai pazienti metastatici dei gruppi B e C (rapporto di rischio aggiustato, 2,21 e 1,71 nei gruppi B e C, rispettivamente; P < 0,001).
COMMENTO
Questi risultati indicano la necessità di continuare a impegnarsi per offrire terapie basate sulle valutazioni e indicazioni dei MTB, poiché i pazienti idonei che non hanno ricevuto un agente a target molecolare hanno avuto una prognosi significativamente peggiore.
Bibliografia
Bedard PL, Hyman DM, Davids MS, et al: Small molecules, big impact: 20 years of targeted therapy in oncology. Lancet 395:1078-1088, 2020
Mosele F, Remon J, Mateo J, et al: Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with metastatic cancers: A report from the ESMO precision medicine working group. Ann Oncol 31:1491-1505, 2020
Mosele MF, Westphalen CB, Stenzinger A, et al: Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with advanced cancer in 2024: A report from the ESMO precision medicine working group. Ann Oncol 35:588-606, 2024
Tamborero D, Dienstmann R, Rachid MH, et al: The Molecular Tumor Board Portal supports clinical decisions and automated reporting for precision oncology. Nat Cancer 3:251-261, 2022
Vingiani A, Agnelli L, Duca M, Lorenzini D, Damian S, Proto C, Niger M, Nichetti F, Tamborini E, Perrone F, Piccolo A, Manoukian S, Azzollini J, Brambilla M, Colombo E, Lopez S, Vernieri C, Marra F, Conca E, Busico A, Capone I, Bozzi F, Angelini M, Devecchi A, Salvatori R, De Micheli V, Baggi A, Pasini S, Jommi C, Ladisa V, Apolone G, De Braud F, Pruneri G. Molecular Tumor Board as a Clinical Tool for Converting Molecular Data Into Real-World Patient Care. JCO Precis Oncol. 2023 Jul;7:e2300067.
Mateo J, Chakravarty D, Dienstmann R, et al: A framework to rank genomic alterations as targets for cancer precision medicine: The ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT). Ann Oncol 29:1895-1902, 2018
