FIRST-LINE CAMIZESTRANT FOR EMERGING ESR1-MUTATED ADVANCED BREAST CANCER.

Bidard FC, Mayer EL, Park YH, Janni W, Ma C, Cristofanilli M, Bianchini G, Kalinsky K, Iwata H, Chia S, Fasching PA, Brufsky A, Nowecki Z, Pascual J, Moreau L, Chen SC, Karadurmus N, Gal-Yam EN, Jung KH, Pernas S, McClain S, He W, Klinowska T, Huang-Bartlett C, Turner NC; SERENA-6 Study Group.

 

N Engl J Med. 2025 Aug 7;393(6):569-580. doi: 10.1056/NEJMoa2502929

Link all’abstract

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40454637/

I risultati dello studio di fase 3 SERENA-6 sono anche stati presentati anche all’ASCO 2025.

Per ascoltare le novità da CHICAGO 2025 di AIGOM, trasmesso in data 16 giugno 2025, collegarsi al seguente link:

https://www.youtube.com/live/qda_oRJyIj4

Le mutazioni del gene ESR1 sono il meccanismo più comune di resistenza acquisita al trattamento con un inibitore dell’aromatasi più un inibitore delle chinasi 4 e 6 dipendenti dalle cicline (CDK4/6) per il carcinoma mammario avanzato. Il camizestrant, un degradatore selettivo dei recettori degli estrogeni (ER) di nuova generazione e antagonista completo dei recettori degli estrogeni, ha dimostrato attività antitumorale nel carcinoma mammario avanzato ER-positivo pretrattato (Oliveira M, 2024).

Metodi

Per questo studio di fase 3 in doppio cieco (SERENA-6) erano elegibili pazienti  con carcinoma mammario avanzato con tumori ER-positivi/ HER2-negativi che avevano ricevuto almeno 6 mesi di terapia di prima linea con un inibitore dell’aromatasi + un inibitore CDK4/6 (palbociclib, ribociclib o abemaciclib).I pazienti arruolati venivano sottoposti a valutazione per mutazioni ESR1 nel DNA tumorale circolante (ctDNA) una volta ogni 2-3 mesi.

I pazienti in cui veniva riscontrata una mutazione ESR1 e che non presentavano progressione radiologica di malattia venivano randomizzate (1:1) a ricevere  camizestrant (75 mg /os/ una volta al giorno)+  inibitore CDK4/6 (stesso tipo e stessa dose) oppure o a continuare la terapia con un inibitore dell’aromatasi+ inibitore CDK4/6  ( Figura 1). Il trattamento veniva proseguito fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile, ritiro del consenso o decesso.

L’endpoint primario dello studio SERENA-6  era la sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST v1.1.

Una analisi ad interim era stata pianificata dopo il verificarsi di 135 eventi per la PFS.

Risultati

Sono stati sottoposti a test per la mutazione di ESR1 un totale di 3.256 pazienti (Figura 2) e  i 315 pazienti idonei sono stati randomizzati a camizestrant (=157 pazienti) o alla prosecuzione del trattamento con un inibitore dell’aromatasi (=158 pazienti).

Le caratteristiche dei pazienti arruolati erano ben bilanciate tra i due gruppi di trattamento. L’intervallo mediano dall’inizio del trattamento con inibitori dell’aromatasi + CDK 4-6i alla randomizzazione è stato di 23,1 mesi. L’età mediana dei pazienti era 61 anni (range, 29-89) e il 79,4% dei pazienti erano donne in post-menopausa, 15 uomini: il 43,5% dei pazienti aveva malattia viscerale. Riguardo al tipo di inibitore di CDK4-6, il palbociclib è stato continuato nel 75,6% dei pazienti, ribociclib nel 14,9% e abemaciclib nel 9,5%. La mutazione di ESR1 è stata rilevata al primo tests nel 53,3% dei pazienti e ai successivi test nel 46,7%.

Alla data della chiusura del data base per questa analisi ad interim, il follow-up mediano era di 12,6 mesi dalla randomizzazione.

Le analisi sono state condotte dopo la comparsa di 171 eventi di progressione di malattia o decesso.

La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) era di 16,0 mesi (95% CI: 12,7-18,2) nel gruppo trattato con camizestrant e di 9,2 mesi (95% CI: 7,2-9,5) nel gruppo trattato con inibitore dell’aromatasi (HR per progressione o morte= 0,44; 95% CI: 0,31-0,60; p<0,0001) (Figura 3).

Il vantaggio con camizestrant è stato riportato in tutti i sottogruppi di pazienti prepianificati, inclusi quelli in cui la ESR1m è stata rilevata al primo test o ai test successivi.

Il tempo mediano al deterioramento dello stato di salute generale e della qualità della vita (valutati con questionario EORTC QLQ-C30)  è stato di 23 mesi con camizestrant e di 6,4 mesi con un inibitore dell’aromatasi (hazard ratio= 0,53; 95% CI: 0,33-0,82).

Safety

La frequenza di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi è stata dell’1,3% con camizestrant e dell’1,9% con un inibitore dell’aromatasi.

L’evento comune più frequente è stata la neutropenia (54,8% nel gruppo camizestrant e 44,5% nel gruppo antiaromatasico), in linea con la tossicità già nota degli inibitori di CDK4/6i.

Gli eventi avversi di grado ≥3 sono stati riportati in 93 dei pazienti (60%) del gruppo camizestrant e in 71 (45,8%) del gruppo antiaromatasico. L’ aumentato rischio nel gruppo camizestrant è stato legato agli eventi avversi di tipo ematologico: neutropenia di grado ≥ 3 nel 45,3% dei pazienti trattati con camizestrant vs 34,2% dei pazienti trattati con antiaromatasico.

La fotopsia è stata riportata in 31 pazienti (20%) del gruppo camizestrant vs 12 (7,7%) pazienti del gruppo antiaromatasico, ma la maggioranza dei casi era di gradop1.

Si cono registrate tre morti legate al trattamento nel gruppo camizestrant e una nel gruppo antiaromatasico.

Conclusioni

Nei pazienti con carcinoma mammario avanzato ER-positivo/HER2-negativo in terapia di prima linea con antiaromatisco + CDK4/6i, senza progressione di malattia dopo almeno 6 mesi di terapia, nei quali, al momento della rilevazione di ESR1m è stato iniziato camizestrant in combinazione con lo stesso CDK4/6, si è registrato un aumento statisticamente e clinicamente significativo della PFS rispetto a quanto osservato nei pazienti che hanno continuato AI+CDK4/6i.

Il beneficio in PFS è stato consistente in tutti i sottogruppi di pazienti clinicamente rilevanti e con tutti e tre i CDK4/6i.

SERENA-6 è il primo studio clinico di fase 3 che ha dimostrato l’utilità  clinica del monitoraggio del ctDNA per rilevare un meccanismo di resistenza all’endocrinoterapia+CDK4/6i e per iniziare un trattamento alternativo.

In questo trial il cambiamento di terapia è stato pianificato al momento della rilevazione di una mutazione di ESR1 e prima della comparsa di una progressione clinica, caratteristica che si usa solitamente in clinica per cambiare terapia. I risultati di questo studi suggeriscono che nei pazienti in cui viene rilevata una mutazione di ESR1 dopo terapia con antiaromatasico, passare  da una terapia contenete antiaromatasico a camizestrant continuando lo stesso  inibitore di CDK4/6 ritarda la progressione in maniera statisticamente e clinicamente importante. Le curva di PFS mostrano una chiara e netta separazione tra i due gruppi che viene mantenuta a 24 mesi, quando il 30% dei pazienti sono vivi e senza progressione nel gruppo camizestrant rispetto al 5% nel gruppo antiaromatasico. Questi risultati si associano a un prolungamento del mantenimento dello stato funzionale e della qualità di vita dei pazienti.

Tuttavia, sono ancora molti i quesiti irrisolti e al momento di questa prima analisi ad interim la PFS2 non ha evidenziato un vantaggio statisticamente significativo con il passaggio a camizestrant e i dati riguardanti la sopravvivenza globale sono ancora immaturi (20 decessi nel gruppo camizestrant e 19 nel gruppo AI).

Bibliografia

Oliveira M, Pominchuk D, Nowecki Z, et al. Camizestrant, a next-generation oral SERD, versus fulvestrant in post-menopausal women with oestrogen receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer (SERENA-2): a multi-dose, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol 2024; 25: 1424-39.