ADJUVANT CEMIPLIMAB OR PLACEBO IN HIGH-RISK CUTANEOUS SQUAMOUS-CELL CARCINOMA.
Rischin D, Porceddu S, Day F, Brungs DP, Christie H, Jackson JE, Stein BN, Su YB, Ladwa R, Adams G, Bowyer SE, Otty Z, Yamazaki N, Bossi P, Challapalli A, Hauschild A, Lim AM, Patel VA, Walker JL, De Liz Vassen Schurmann M, Queirolo P, Cañueto J, Ferreira da Silva FA, Stratigos A, Guminski A, Lin C, Damian F, Flatz L, Taylor AE, Carr DR, Harris S, Kirtbaya D, Quereux G, Rutkowski P, Basset-Seguin N, Khushalani NI, Robert C, Ju H, Joseph C, Bansal S, Chen CI, Seebach F, Yoo SY, Lowy I, Goncalves P, Fury MG; C-POST Trial Investigators.
N Engl J Med. 2025 Aug 21;393(8):774-785. doi: 10.1056/NEJMoa2502449
Link all’abstract
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40454639/
Il carcinoma squamocellulare della cute è il secondo tumore cutaneo più comune, con incidenza annuale stimata di 2,4 milioni di casi nel mondo.
La chirurgia risulta curativa nel 95% dei pazienti. Un sottogruppo di pazienti può avere una ripresa di malattia, sia locoregionale che a distanza, dopo chirurgia e radioterapia adiuvante (Porceddu 2018), ma lo studio di fase 3 randomizzato (POST/TROG 05.01) non ha evidenziato un beneficio addizionale del carboplatino somministrato contemporaneamente alla RT rispetto alla sola RT adiuvante in pazienti ad alto rischio di ripresa.
Il Cemiplimab, un anticorpo anti PD-1, è stato approvato per il trattamento del carcinoma squamocellulare cutaneo localmente avanzato (non resecabile) o metastatico, in base ai risultati dello studio di fase 2 (EMPOWER-CSCC-1) che ha riportato una risposta obiettiva del 47% e una durata mediana della risposta di 41 mesi (range, 2-55) (Hughes 2025). In base a questi risultati, è stato condotto uno studio di fase 3 (C-POST) nel setting adiuvante in cui Cemiplimab è stato confrontato con placebo in pazienti ad alto rischio di ripresa di carcinoma squamocellulare della cute.
In questo articolo vengono riportati i risultati della analisi primaria condotta dopo che si erano verificati oltre la metà degli eventi attesi per l’analisi finale della Disease-Free Survival.
METODI
I pazienti elegibili (di età ≥ 18 anni) dovevano avere un carcinoma cutaneo squamocellulare ad estensione locale o regionale e dovevano aver completato una chirurgia con intento curativo (con resezione macroscopica di tutta la malattia) e radioterapia adiuvante post-operatoria (o a RT-chemio concomitante) alla dose biologicamente equivalente di almeno 50 Gy, 2-10 settimane prima della randomizzazione.
I pazienti eleggibili dovevano avere caratteristiche di alto rischio di ripresa dovuta a caratteristiche linfonodali o non linfonodali.
La malattia ad alto rischio linfonodale era definita come estensione extra-capsulare con almeno un linfonodo delle dimensioni di almeno 20 mm o come almeno tre linfonodi interessati indipendentemente dall’estensione extra-capsulare.
La malattia ad alto rischio non linfonodale era definita da una qualsiasi delle seguenti caratteristiche:
-metastasi in transit;
-evidenza radiologica o clinica di invasione perineurale dei nervi menzionati;
– tumore primario T4 (con invasione ossea);
– ripresa di malattia con almeno una delle seguenti caratteristiche: stadio linfonodale ≥ 2b; tumore del tumore primitivo >T3 (diametro > 4 cm); malattia istologicamente poco diffrenziata (G3) con diametro della ripresa di malattia ≥ 20 mm.
Il disegno di studio è riportato nella figura 1.
Nella parte 1 dello studio (doppio-cieco) i pazienti erano randomizzati (1:1) a ricevere Cemiplimab oppure Placebo. Nel protocollo originale il Cemiplimab veniva somministrato alla dose di 350 mg/iv/ ogni 3 settimane. Dopo l’emendamento 2 del giugno 2021, lo schema è stato rivisto per iniziare Cemiplimab ogni 3 settimane per 12 settimane con successivo passaggio a Cemiplimab 700 mg/iv/ogni 6 settimane per altre 36 settimane.
La durata pianificata dello studio era di 48 settimane oppure fino a ripresa/tossicità inaccettabile/ ritiro del consenso.
Nella parte 2 dello studio (open label) i pazienti del gruppo Placebo che presentavano una ripresa di malattia o i pazienti del gruppo Cemiplimab con ripresa di malattia almeno 3 mesi DOPO il termine del trattamento , avevano la possibilità di ricevere Cemiplimab.
L’endpoint primario dello studio era la Disease -Free Survival (DFS), definita come il tempo intercorso tra la randomizzazione e la prima ripresa di malattia documentata ( loco-regionale o a distanza) o decesso per qualsiasi causa.
Tra gli endopint secondari erano inclusi: Freedom from locoregional recurrence, Freedom from distant recurrence, Overall Survival, nuovi tumori primitivi cutanei squamosi, safety.
RISULTATI
Da giugno 2019 a agosto 2024 sono stati reclutati 526 pazienti in 107 centri oncologici in 16 Paesi. Dei 526 pazienti ad alto rischio di ripresa valutati, 415 sono stati randomizzati (1:1) a ricevere Cemiplimab (209 pazienti) o placebo (206 pazienti).
L’età mediana era 71 anni (range 33-95); l’83,9% erano uomini e l’ 82,7% avevano un tumore primario cutaneo squamocellulare della testa-collo. I pazienti ad alto rischio per caratteristiche linfonodali erano 242 (58,3%).
Tra i 409 pazienti che erano stati randomizzati e avevano ricevuto almeno una dose di Cemiplimab o placebo, la durata mediana dell’esposizione è stata 47,9 settimane (range 3-52) nel gruppo Cemiplimab e 47,7 settimane nel gruppo placebo (range 3-51). Globalmente, 44 dei 205 pazienti che ricevevano Cemiplimab (21,5%) e 61 dei 204 che ricevevano placebo (29,9%) hanno interrotto la terapia durante la prima parte del trial. Nel gruppo Cemiplimab, le ragioni più comuni di interruzione della terapia sono stati gli eventi avversi (in 19/44 pazienti), la ripresa di malattia( in 10/44) e il ritiro del consenso( in 9/44). Nel gruppo placebo le cause più comuni sono state la ripresa di malattia (in 50/61 pazienti) e il ritiro del consenso (in 9/61).
Alla data del data-cutoff ( 4 ottobre 2024), 69 pazienti (16,9%) totali stavano ancora ricevando Cemiplimab o placebo: 36 nel gruppo cemiplimab e 33 nel gruppo placebo.
Ad un follow up mediano di 24 mesi, si erano verificati 24 eventi per la DFS nel gruppo cemiplimab e 65 eventi nel gruppo placebo (HR = 0,32; 95% CI 0,20-0,51; p < 0,001) con una DFS a 24 mesi dell’87,1% (95% CI 80,3-91,6) nel gruppo Cemiplimab e del 64,1% (95% CI, 55,9-71,1) nel gruppo Placebo (Figura 2), con un HR per ripresa di malattia o morte pari allo 0,32; 95% CI 0,20-0,51; p<0,001.
Le curve si separano precocemente e rimangono distanziate per la durata del follow up (Figura 2).
Poiché quest aprima interim analysis (condotta dopo il verificarsi di almeno 83 eventi per la DFS) incontrava la soglia prespecificata di efficacia per la DFS, è diventata l’analisi primaria.
Il Cemiplimab prolunga, rispetto al placebo, anche la sopravvivenza libera da ripresa locoregionale e la sopravvivenza libera da ripresa a distanza, entrambi endpoint secondari dello studio (Figura 3).
Analisi esploratorie hanno evidenziato che il beneficio in DFS con Cemiplimab si mantiene indipendentemente dallo stato di PD-L1.
Alla data del data-cutoff sono stati registrati 25 decessi: 12 per progressione (4 nel gruppo cemiplimab e 8 nel gruppo placebo) e 13 per altre cause (8 vs 5).
La sopravvivenza globale a 2 anni è stata del 94,8% con Cemiplimab vs 92,3% con placebo (HR = 0,86; 95% CI 0,39-1,90) con 51 pazienti del gruppo placebo che hanno ricevuto Cemiplimab dopo la ripresa.
Gli effetti collaterali più frequenti con cemiplimab sono stati la fatigue (22% Cemiplimab e 21,6% placebo), il prurito (16,1% vs 12,3%), rash (16,1% vs 8,8%) e diarrea (15,6% vs 18,6%).
Eventi avversi di grado 3 o superiore si sono verificati nel 23,9% dei pazienti del gruppo Cemiplimab e nel 14,2% dei pazienti del gruppo Placebo. La sospensione del trattamento dovuta a eventi avversi si è verificata nel 9,8% dei pazienti del gruppo Cemiplimab e nel 1,5% dei pazienti del gruppo Placebo .
COMMENTO
Lo studio randomizzato di fase 3 C-POST ha dimostrato una significativa riduzione del rischio di recidiva con Cemiplimab adiuvante rispetto al placebo in pazienti con carcinoma cutaneo a cellule squamose (CSCC) ad alto rischio di ripresa di malattia.
I risultati relativi alla sicurezza con Cemiplimab sono stati in linea con quanto atteso.
Ad ottobre 2025, FDA ha approvato Cemiplimab adiuvante per i pazienti con CSCC ad alto rischio di recidiva dopo intervento chirurgico e radioterapia postoperatoria.
Il CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) di EMA ha dato sempre ad ottobre 2025 parere favorevole: si rimane in attesa delle decisioni di EMA.
Bibliografia
Porceddu SV, Bressel M, Poulsen MG, et al. Postoperative concurrent chemoradiotherapy versus postoperative radiotherapy in high-risk cutaneous squamous cell carcinoma of the head and neck: the randomized phase III TROG 05.01 trial. J Clin Oncol 2018; 36: 1275-83.
Hughes BGM, Guminski A, Bowyer S, et al. A phase 2 open-label study of cemiplimab in patients with advanced cutaneous squamous cell carcinoma (EMPOWER-CSCC-1): final long-term analysis of groups 1, 2, and 3, and primary analysis of fixed-dose treatment group 6. J Am Acad Dermatol 2025; 92: 68-77.
