TEN-YEAR SURVIVAL AFTER POSTMASTECTOMY CHEST-WALL IRRADIATION IN BREAST CANCER.

N Engl J Med. 2025 Nov 6;393(18):1771-1783. doi: 10.1056/NEJMoa2412225

 

Link all’abstract

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41191939/

 

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Descrizione dello studio e dei risultati

Lo studio SUPREMO è uno studio clinico randomizzato di fase III che ha coinvolto 1.607 donne sottoposte a mastectomia e chirurgia ascellare dal 2006 al 2013, trattate con terapia sistemica adiuvante (chemioterapia, terapia endocrina e/o terapie mirate secondo le caratteristiche biologiche del tumore). Le pazienti erano classificate come a rischio intermedio sulla base delle dimensioni del tumore, del numero limitato di linfonodi positivi o di specifici fattori istopatologici sfavorevoli. In particolare, sono state incluse pazienti con stadio T1N1 e T2N1, o T2N0 con G3, angioinvasione o entrambi i fattori. Con un emendamento successivo è stata introdotta la possibilità di includere nello studio anche le pazienti T3N0, che rappresentano complessivamente solo lo 0.5% del campione totale delle pazienti arruolate.

La randomizzazione prevedeva l’esecuzione o meno della radioterapia sulla parete toracica (Post Mastectomy RadioTherapy – PMRT).

L’obiettivo primario era chiarire se la riduzione delle recidive locali ottenuta con la radioterapia si traduce effettivamente in un aumento della sopravvivenza globale.

Con un follow-up mediano di circa 9,6 anni, la sopravvivenza globale a 10 anni è risultata sostanzialmente sovrapponibile nei due gruppi: circa l’81% in entrambi i casi, senza differenze statisticamente significative. In aggiunta, anche gli altri endpoints analizzati (la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza libera da metastasi a distanza) non hanno mostrato differenze clinicamente rilevanti.

Nonostante ciò, è stato confermato il beneficio della radioterapia in termini di controllo locale: le recidive a livello della parete toracica sono state meno frequenti nel gruppo irradiato (circa 1,1%) rispetto al gruppo non irradiato (circa 2,5%).

Il trattamento radiante è risultato generalmente ben tollerato, ma associato ad una maggiore incidenza di alcuni effetti collaterali, in particolare disturbi polmonari di grado moderato, sebbene non sia stato osservato un aumento significativo della mortalità per cause cardiache o altre complicanze gravi.

Gli autori concludono che i risultati dello studio supportano un approccio più personalizzato, in cui la decisione di effettuare o meno l’irradiazione della parete toracica nelle pazienti a rischio intermedio (come stabilito secondo i criteri di inclusione previsti dallo studio) deve essere presa valutando attentamente il bilancio tra benefici attesi, rischi, qualità di vita e preferenze della paziente.

A seguito della pubblicazione dei risultati dello studio SUPREMO, viene pubblicato sempre sul NEJM un’editoriale sull’argomento (de Boniface J. Omission of Chest-Wall Irradiation after Mastectomy for Breast Cancer.N Engl J Med. 2025 Nov 6;393(18):1852-1853. doi: 10.1056/NEJMe2512077), che si inserisce nel dibattito aperto su quanto sia ancora necessario l’impiego sistematico della PMRT in un’epoca in cui l’evoluzione delle terapie sistemiche sia associa ad un continuo miglioramento degli outcomes clinici ed a una ulteriore personalizzazione delle cure.

In sintesi, l’editoriale interpreta i dati disponibili come un passo verso una maggiore personalizzazione del trattamento del carcinoma mammario: per molte donne con rischio intermedio adeguatamente trattate con terapia sistemica, l’omissione della radioterapia della parete toracica dopo mastectomia potrebbe essere considerata un’opzione. Ma si devono considerare alcuni aspetti importanti quali: il cambiamento della gestione chirurgica dell’ascella negli ultimi anni (la de-escalation chirurgica in associazione all’omissione della PMRT non ha ad oggi evidenze robuste in termini di impatto sugli outcomes clinici), e le implicazioni cliniche di un eventuale aumento delle recidive (ricadute significative in termini di qualità di vita e necessità di ulteriori trattamenti). Per tale motivo, il bilancio tra benefici e rischi dovrebbe essere attentamente ponderato e condiviso con la paziente, in un’ottica di decisione informata. Inoltre, viene sottolineata l’importanza di un’accurata selezione delle pazienti sulla base di fattori clinici, patologici e biologici, nonché del dialogo multidisciplinare tra chirurghi, oncologi medici ed oncologi radioterapisti.

Commento a cura di Fiorenza De Rose- Trento

A seguito della pubblicazione dello studio SUPREMO si è riaperto il dibattito sul ruolo della PMRT nelle pazienti a rischio intermedio (pazienti in stadio pT1pN1 o pT2pN1, quindi con basso carico linfonodale, e pazienti pT2pN0 con fattori sfavorevoli – G3 e/o angioinvasione).

La metanalisi condotta dall’Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) (1) su 14324 donne (incluse in 16 studi randomizzati) ha valutato l’efficacia della irradiazione linfonodale regionale in pazienti con carcinoma mammario in stadio iniziale (pN+ o pN0 con fattori sfavorevoli). Tale metanalisi ha evidenziato come la radioterapia sulle stazioni linfonodali si associ a beneficio significativo sia in termini di riduzione delle recidive che della mortalità correlata al tumore mammario se si considerano gli studi più recenti (inizio 1989–2008; 12167 pazienti). Tale beneficio risultava presente in tutti i sottogruppi analizzati ed indipendente dalle caratteristiche del tumore e delle pazienti o dalla terapia sistemica ricevuta.

Gli autori della metanalisi sottolineano due importanti differenze che possono spiegare l’efficacia significativa riscontrata nei trials più recenti: 1) l’impiego di tecniche di irradiazione moderne, che hanno consentito un maggior risparmio degli organi a rischio e conseguentemente una significativa riduzione degli eventi avversi correlati al trattamento radiante; 2) l’inclusione della irradiazione della parete toracica (PMRT), che nella maggior parte degli studi più datati era esclusa dal campo di irradiazione. Quest’ultima considerazione risulterebbe in controtendenza con quanto emerso dallo studio SUPREMO.

Altra osservazione di rilievo riguarda il rapido cambiamento dell’approccio chirurgico nella gestione dell’ascella, a cui abbiamo assistito negli ultimi anni. Come evidenziato nell’editoriale citato, tutte le pazienti pN+ dello studio SUPREMO venivano sottoposte a dissezione ascellare. Attualmente, a seguito della pubblicazione degli studi di de-escalation chirurgica (2-5), la dissezione ascellare nelle pazienti con 1-2 macrometastasi al sentinella non rappresenta più lo standard di cura, sebbene le pazienti sottoposte a mastectomia non siano state adeguatamente rappresentate in questi studi. I dati più solidi a riguardo derivano dallo studio SENOMAC (5) che ha incluso una buona percentuale di pazienti mastectomizzate (34%); tuttavia, la maggior parte delle pazienti arruolate avevano ricevuto un trattamento radiante su parete e stazioni linfonodali. Pertanto, non sono ad oggi disponibili evidenze robuste sulla possibilità di omettere il trattamento radiante (PMRT) in pazienti pN+ non sottoposte a dissezione ascellare.

Infine, il miglioramento tecnologico continuo ha consentito, nell’ultimo decennio, l’impiego e l’ampia diffusione di moderne tecniche di irradiazione e di controllo del respiro, favorendo una ulteriore riduzione dei potenziali eventi avversi correlati al trattamento radiante. Tale aspetto non è trascurabile nell’ambito del bilancio tra benefici e rischi che dovrebbe guidare la scelta della proposta terapeutica da condividere con la paziente.

Nelle linee guida ASTRO/ASCO/SSO di recente pubblicazione (6), la PMRT viene raccomandata per la maggior parte delle pazienti con linfonodi positivi e per alcune pazienti selezionate anche in assenza di coinvolgimento linfonodale. Essendo il beneficio assoluto maggiore in relazione al carico linfonodale, gli autori considerano la possibilità di omissione del trattamento radiante in pazienti con carico linfonodale limitato (pN1a o pN1mi) sottoposte a dissezione ascellare ed in assenza di fattori di rischio clinico-patologici (es. T3-T4, G3, angioinvasione presente, recettori ormonale non espressi, Her2+, alto score genomico, stato pre-menopausale).

Sono in corso sudi randomizzati che ci daranno risposte più puntuali sulla identificazione del gruppo di pazienti in cui poter de-escalare il trattamento radiante in sicurezza, personalizzando la proposta terapeutica in base alle caratteristiche biologiche della malattia (T-REX trial, MA.39 trial).

In attesa dei risultati di questi studi, le evidenze che emergono dallo studio SUPREMO devono necessariamente essere interpretate alla luce delle attuali strategie di cura. Il confronto costruttivo costante tra i diversi attori coinvolti nel percorso terapeutico delle pazienti rappresenta, quindi, lo strumento fondamentale per la definizione ottimale di cure sempre più personalizzate.

Bibliografia

 

 

1) Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Radiotherapy to regional nodes in early breast cancer: an individual patient data meta-analysis of 14 324 women in 16 trials. Lancet. 2023 Nov 25;402(10416):1991-2003. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01082-6. Epub 2023 Nov 3. PMID: 37931633

2) Giuliano AE, Ballman KV, McCall L, Beitsch PD, Brennan MB, Kelemen PR, Ollila DW, Hansen NM, Whitworth PW, Blumencranz PW, Leitch AM, Saha S, Hunt KK, Morrow M. Effect of Axillary Dissection vs No Axillary Dissection on 10-Year Overall Survival Among Women With Invasive Breast Cancer and Sentinel Node Metastasis: The ACOSOG Z0011 (Alliance) Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017 Sep 12;318(10):918-926. doi: 10.1001/jama.2017.11470. PMID: 28898379 PMCID: PMC5672806

3) Tinterri C, Gentile D, Gatzemeier W, Sagona A, Barbieri E, Testori A, Errico V, Bottini A, Marrazzo E, Dani C, Dozin B, Boni L, Bruzzi P, Fernandes B, Franceschini D, Spoto R, Torrisi R, Scorsetti M, Santoro A, Canavese G; SINODAR-ONE Collaborative Group. Preservation of Axillary Lymph Nodes Compared with Complete Dissection in T1-2 Breast Cancer Patients Presenting One or Two Metastatic Sentinel Lymph Nodes: The SINODAR-ONE Multicenter Randomized Clinical Trial. Ann Surg Oncol. 2022 Sep;29(9):5732-5744. doi: 10.1245/s10434-022-11866-w. Epub 2022 May 12. PMID: 35552930

4) Bartels SAL, Donker M, Poncet C, Sauvé N, Straver ME, van de Velde CJH, Mansel RE, Blanken C, Orzalesi L, Klinkenbijl JHG, van der Mijle HCJ, Nieuwenhuijzen GAP, Veltkamp SC, van Dalen T, Marinelli A, Rijna H, Snoj M, Bundred NJ, Merkus JWS, Belkacemi Y, Petignat P, Schinagl DAX, Coens C, van Tienhoven G, van Duijnhoven F, Rutgers EJT. Radiotherapy or Surgery of the Axilla After a Positive Sentinel Node in Breast Cancer: 10-Year Results of the Randomized Controlled EORTC 10981-22023 AMAROS Trial. J Clin Oncol. 2023 Apr 20;41(12):2159-2165. doi: 10.1200/JCO.22.01565. Epub 2022 Nov 16. PMID: 36383926

5) de Boniface J, Filtenborg Tvedskov T, Rydén L, Szulkin R, Reimer T, Kühn T, Kontos M, Gentilini OD, Olofsson Bagge R, Sund M, Lundstedt D, Appelgren M, Ahlgren J, Norenstedt S, Celebioglu F, Sackey H, Scheel Andersen I, Hoyer U, Nyman PF, Vikhe Patil E, Wieslander E, Dahl Nissen H, Alkner S, Andersson Y, Offersen BV, Bergkvist L, Frisell J, Christiansen P; SENOMAC Trialists’ Group; SENOMAC Trialists’ Group. Omitting Axillary Dissection in Breast Cancer with Sentinel-Node Metastases. N Engl J Med. 2024 Apr 4;390(13):1163-1175. doi: 10.1056/NEJMoa2313487. PMID: 38598571

6) Jimenez RB, Abdou Y, Anderson P, Barry P, Bradfield L, Bradley JA, Heras LD, Khan A, Matsen C, Rabinovitch R, Reyna C, Salerno KE, Schellhorn SE, Schofield D, Taparra K, Washington I, Wright JL, Zeidan YH, Zellars RC, Horst KC. Postmastectomy Radiation Therapy: An ASTRO-ASCO-SSO Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2025 Oct 20;43(30):3292-3311. doi: 10.1200/JCO-25-01747. Epub 2025 Sep 16. PMID: 40955654