ADDITION OF CARBOPLATIN TO SEQUENTIAL TAXANE-ANTHRACYCLINE NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY IN TRIPLE-NEGATIVE BREAST CANCER: A PHASE III RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL.

Gupta S, Nair N, Hawaldar RW, Joshi S, Gulia S, Shet T, Sarin R, Parmar V, Desai S, Ghosh J, Wadasadawala T, Vanmali V, Panhale T, Parab P, Patil A, Chitkara G, Rath S, Bajpai J, Pathak R, Popat P, Thakur M, Badwe RA.

J Clin Oncol. 2026 Jan;44(1):9-19. doi: 10.1200/JCO-25-01023.

Link all’abstract

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41115255/

FREE FULL TEST- PMC

Per valutare l’impatto sulla sopravvivenza dell’aggiunta del platino alla chemioterapia standarad con regimi contenenti taxano e antraciclina, è stato condotto questo studio di fase III nel quale  pazienti con TNBC sono state randomizzate, dopo stratificazione in base allo stadio e allo stato menopausale, a ricevere una chemioterapia neoadiuvante standard oppure la stessa chemioterapia  con l’aggiunta del carboplatino  (Figura 1).

L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da eventi (EFS).  L’EFS è stata definita come il tempo intercorso tra randomizzazione e progressione di malattia, ripresa o decesso per qualsiasi motivo. Il carcinoma mammario invasivo della mammella controlaterale e qualsiasi altro cancro invasivo sono stati inclusi tra gli eventi della EFS se rappresentavano il primo evento. Questo endpoint è stato riferito nel protocollo come DFS ma il termine EFS- secondo gli sperimentatori più adeguato- è stato riportato nel manoscritto.

Gli endpoint secondari erano la sopravvivenza globale (OS) e la risposta patologica completa e la tossicità ( valutata secondo CTCAE v.4.03).

La sopravvivenza globale è stata definita come il tempo intercorso tra randomizzazione e decesso per qualsiasi causa. La risposta completa patologica (pCR) è stata definita come l’assenza di carcinoma invasivo nella mammella e nei linfonodi regionali compresi nel campione chirurgico (ypT0/is ypN0)

Vengono presentati in questo lavoro i  risultati dell’analisi primaria prestabilita dello studio.

A giugno 2022, visto che il tasso di eventi era inferiore a quanto ipotizzato e che quindi la durata dello studio avrebbe superato i 12 anni, è stato deciso di analizzare lo studio per l’endpoint primario (EFS) e per gli endpoint secondari e di riportare i risultati. Questa che viene qui riportata è considerata l’analisi prespecificata primaria dello studio condotta più precocemente rispetto al numero di eventi pianificato inizialmente per l’EFS (=428). Qualsiasi analisi successiva dovrà essere considerata post hoc.le analisi di efficacia sono state fatte nella popolazione intention-to-treat modificata dopo l’esclusione di 3 pazienti ( violazione dei criteri di elegibilità).

Risultati

Delle 720 pazienti randomizzate tra aprile 2010 e gennaio 2020,  sono state incluse nell’analisi modificata intention-to-treat 717 (361 nel gruppo platino, 356 nel gruppo di controllo).

L’età medina delle pazienti era 46 anni (range 25-69) e il 58,3% era in premenopausa; il 60,3% avevano una malattia localmente avanzata  ( cT4,N2-3) e il 39,7% avevano tumori operabili (cT1-3, N0-1); l’88,8% erano cN+ e il 77,7% delle pazienti aveva tumori (cT)  di oltre 5 cm di diametro; 99,3% erano G3.

A un follow-up mediano di 67,6 mesi (data cut-off: giugno 2022) si erano verificati 242 eventi per l’EFS: 111 nel gruppo platino ( su 361 pazienti) e  131 nel gruppo controllo ( su 356 pazienti), senza differenze statisticamente significative tra i due gruppi  (HR= 0,80; 95% CI 0,62- 1,03; two-sided unstratifiesd  p = 0,081), con EFS a 5 anni del 70,7% (95% CI 65,8%-75,6%) nel gruppo platino e del 64,1% nel gruppo di controllo (95% CI 59,0%- 69,2%) ( Figura 2).

Sono stati registrati 215 decessi: 94 decessi su 361 pazienti del gruppo platino e 121 decessi su 356 pazienti del gruppo di controllo con una sopravvivenza globale (OS) significativamente più alta nel gruppo platino rispetto al gruppo controllo (HR=0,74; 95% CI, 0,5-0,97; p = 0,029), con tassi di OS  a 5 anni rispettivamente del 74,4% e del 66,8% (Figura 3).

Nelle pazienti in premenopausa, l’EFS nelle pazienti del gruppo platino era significativamente superiore a quella del gruppo controllo (HR, 0,61 ; 95% CI 0,43- 0,84; p nominale = 0,003) con tassi di  EFS a 5 anni 75,0% contro 59,6% (Figura 2). Nessuna differenza significativa è stata riportata nelle pazienti in post-menopausa in EFS (HR= 1,19; 95% CI 0,80-1,78; p nominale = 0,386).

Anche la OS nelle pazienti in premenopausa trattate con platino era significativamente superiore a quella delle donne del gruppo di controllo  (HR= 0,57 ; 95% CI 0,40- 0,82; p nominale = 0,002) con tassi di OS a 5 anni pari al 78,2% vs 64,6% (Figura 3). Nelle pazienti in postmenopausa, la sopravvivenza globale non era significativamente diversa nel braccio trattato con platino rispetto al braccio di controllo (HR= 1,06 ; 95% CI 0,70-1,61; p nominale = 0,772).

È stata osservata un’interazione statisticamente significativa tra aggiunta del platino e lo stato menopausale per l’EFS e la sopravvivenza globale, con un beneficio derivante dall’aggiunta del platino nelle pazienti in premenopausa ma non in quelle in postmenopausa.

Tasso di pCR

Il tasso di pCR è stato del 54,5% nel gruppo platino vs 40,3% nel gruppo di controllo (p nominale <0,001).

Tra le pazienti premenopausa, i tassi di pCR sono stati del 61,7% nel gruppo platino vs  40,6% nel gruppo di controllo (p nominale <0,001), senza differenze sostanziali in post-menopausa ( 44,4% vs 39,9%; p nominale 0,469).

L’ottenimento della pCR rispetto a no-pCR ha avuto un marcato impatto prognostico favorevole in termini di EFS e OS in tutte le pazienti (premenopausa e postmenopausa).

 

Tossicità

Si è osservata una maggiore mielosoppressione di grado ≥3 nel braccio carboplatino, ma non sono state riscontrate differenze nella tossicità non ematologica.

Conclusioni

Il carboplatino non ha aumentato significativamente l’EFS nell’ITT population dello studio (endponi primario), ma ha aumentato significativamente la sopravvivenza globale nelle pazienti con TNBC.

Nelle pazienti in premenopausa trattate con carboplatino è stata osservata una superiorità statisticamente  significativa dell’EFS e della OS rispetto a quella delle pazienti del gruppo di controllo.

COMMENTO

L’aggiunta del carboplatino al regime chemioterapico neoadiuvante con antraciclina e taxano aumenta in maniera statisticamente significativa la OS, con un trend in EFS. Nell’analisi di sottogruppo, è stato evidenziato un vantaggio statisticamente significativo in OS, EFS e pCR nelle donne in premenopausa  ≤50 anni) ma non nelle donne in postmenopausa o più anziane ( >50 anni).

Il dibattito sul ruolo del carboplatino in neoadiuvante nel carcinoma mammario triplo negativo continua e questo trial evidenzia un vantaggio derivante dall’aggiunta del platino in questo setting nelle donne in premenopausa (si consiglia la lettura dell’ editoriale di Yaday RK, Miller KD, 2026).

Rimane inoltre la problematica del “come” applicare questi risultati in Paesi in cui gli inibitori delcheckpoint immunitario sono inclusi nel trattamento standard neoadiuvante.

 

Bibliografia

Yadav RK, Miller KD. Carboplatin for Premenopausal Triple-Negative Breast Cancer: Time to Rethink the Neoadjuvant Standard? J Clin Oncol. 2026 Jan;44(1):1-4. doi: 10.1200/JCO-25-02336.