ADJUVANT RIBOCICLIB PLUS NONSTEROIDAL AROMATASE INHIBITOR THERAPY IN PATIENTS WITH HR-POSITIVE/HER2-NEGATIVE EARLY BREAST CANCER: 5-YEAR FOLLOW-UP OF NATALEE EFFICACY OUTCOMES AND UPDATED OVERALL SURVIVAL.

Crown J, Stroyakovskii D, Yardley DA, Huang CS, Fasching PA, Bardia A, Chia S, Im SA, Martin M, Xu B, Barrios CH, Untch M, Moroose R, Hurvitz SA, Hortobagyi GN, Slamon DJ, Visco F, Spera G, Zarate JP, Halligan D, Li Z, Loi S.

 

ESMO Open. 2025 Nov;10(11):105858.

Link all’abstact:  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41320342/

INTRODUZIONE

La maggior parte dei carcinomi mammari vengono diagnosticati in fase precoce e il tumore HR+/HER2 -negativo rappresenta il sottotipo più frequente (70-75% dei casi). Gli stadi I-II-III dei carcinoma mammari HR+/HER2-negativi vengono trattati con trattamenti locoregionali (chirurgia, radioterapia) e con terapia sistemica adiuvante (chemioterapia ± endocrinoterapia x 5 anni o più, in base al rischio) al fine di ridurre il rischio di ripresa di malattia. Dopo 5 anni di endocrinoterapia, il 27-37%  dei pazienti Stadio II e il 46-57% dei pazienti Stadio III presenta una ripresa di malattia fino a 20 anni dopo la diagnosi (Pan H, 2017). In considerazione dei dati di efficacia in PFS e OS riportati con ribociclib+ endocrinoterapia nel setting metatatico, è stata valutata questa combinazione anche nel setting adiuvante (studio NATALEE).

Lo studio di fase III NATALEE ha confrontato ribociclib+ inibitore dell’aromatasi non steroideo (NSAI)adiuvante rispetto a sola endocrinoterapia con NSAI in pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2-negativo STADIO II (che rappresentano  circa il 50% dei carcinomi HR+/HER2-negativi diagnosticati) o STADIO III (che rappresentano  circa il 30% dei carcinomi HR+/HER2-negativi) (Slamon DJ, 2023).

METODI

Nello studio NATALEE, randomizzato di fase 3, open-label, sono stati coinvolti pazienti (donne e uomini) con carcinoma mammario HR+/HER2-negativo Stadio II o Stadio III.

I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere ribociclib x 3 anni + endocrinoterapia (braccio sperimentale) oppure sola endocrinoterapia (braccio standard) (Figura 1).

Il trattamento con ribociclib era previsto per 3 anni, al dosaggio di 400 mg/os/die (dosaggio inferiore a quello utilizzato negli studi clinici effettuati nel setting metastatico) (Figura1).

Il trattamento con inibitori dell’aromatasi non steroidei era previsto per 5 anni: un addizionale trattamento con NSAI oltre i 5 anni era a discrezione dell’investigatore e non è stato considerato come parte del trattamento dello studio.

I criteri di eleggibilità sono riportati nella Figura 1.

I pazienti non erano elegibili se avevano ricevuto precedente trattamento con inibitori di CDK 4/6 o se avevano una malattia cardiaca clinicamente significativa e non controllata, anomalie della ripolarizzazione cardiaca o entrambe.

La randomizzazione è stata stratificata in accordo a:

  • Stadio anatomico: stadio II vs stadio III
  • Stato menopausale: donne in premenopausa e uomini vs donne in post-menopausa
  • Precedente chemioterapia adiuvante o neoadiuvante: SI vs NO
  • Sede geografica: Nord America/Europa Occidentale/Oceania vs resto del mondo.

Nella Figura 2 sono riportati i criteri di eleggibilità dello studio NATALEE e dello studio monarchE.

 

L’end point primario dello studio era l’invasive-Disease Free Survival (iDFS) definita secondo i criteri STEPP v.1 (Hudis CA, JCO 2007).

Erano end point secondari:

  • Sopravvivenza libera da malattia a distanza (Distant Disease-Free Survival=DDFS)
  • Sopravvivenza Globale (Overall Survival=OS)
  • Sopravvivenza libera da ripresa (Recurrence-Free Survival=RFS)
  • Safety
  • Quality of Life

RISULTATI

Al momento di questa analisi a 5 anni  (Crown J, ESMO Open 2025), tutti  i pazienti del gruppo ribociclib+NSAI (N=2549) erano “off-ribociclib” da una mediana di 2 anni e 1600 (62,8%) avevano completato il trattamento di ribociclib per 3 anni.

Ad un follow-up mediano dell’iDFS di 55,4 mesi:

–317 pazienti del gruppo ribociclib+NSAI hanno presentato un evento per la iDFS rispetto a 407 del gruppo NSAI

— ribociclib + NSAI ha dimostrato un beneficio persistente in termini di iDFS rispetto al solo NSAI (HR= 0,716, 95% CI: 0,618-0,829; P <0,0001).

L’iDFS a 5 anni è risultata essere pari a 85,5% con Ribociclib in combinazione a NSAI e dell’81% con solo NSAI (Figura 3).

Il miglioramento assoluto dell’iDFS tra i bracci di trattamento è aumentato nel tempo, con un delta di 2,7% a 3 anni e del 4,5% a 5 anni.

 

Tale beneficio in iDFS è stato osservato nei vari sottogruppi, indipendentemente da:

  • stato linfonodale (beneficio sia in pazienti N0 ad alto rischio che N+) (Figura 4)
  • stadio– stadio II: HR= o,660 ; 95% CI 0,493-0,884;

stadio III: HR=0,730; 95% ci: 0,615-0,865;

  • precedente chemioterapia ( SI vs NO)
  • stato menopausale.

Il beneficio dall’aggiunta di ribociclib a NSAI è stato riportato anche  negli endpoint secondari:

DDFS (HR=0,709; 95% ci:0,608-0,827);

RFS (HR=0,700; 95% CI: 0,598-0,820).

Per la Sopravvivenza Globale, con il progredire del follow-up,  è stato osservato un ridotto numero di decessi nel gruppo ribociclib (HR= 0,800,  95%  CI 0,637-1,003;p = 0,026): dei 300 pazienti deceduti, 137 sono deceduti nel gruppo ribociclib+NSAI e 163 nel gruppo NSAI.

 

SAFETY– Per quanto riguarda la safety, a questa analisi a 5 anni, non sono stati identificati altri tipi di tossicità rispetto a quanto riportato da Slamon D et al ( NEJM 2024) nella seconda interim analysis prespecificata e riportata nella sintesi dell’articolo disponibile nel sito AIGOM- https://www.aigom.it/2025/01/29/ribociclib-plus-endocrine-therapy-in-early-breast-cancer/

Bibliografia

 

PAN  H et al. EBCTCG. 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years. N Engl J Med. 2017;377(19):1836-1846.

 

Slamon DJ et al. Rationale and trial design of NATALEE: a phase III trial of adjuvant ribociclib + endocrine therapy versus endocrine therapy alone in patients with HR+/HER2L early breast cancer.

 Ther Adv Med Oncol 2023; 15:1-16

 

Hudis Ca eta l. Proposal for Standardized definitions for efficacy end points in adjuvant breast cancer trials: the STEEP system. J Clin Oncol 2007; 25;2127-2132.

 

 

Hortobagyi G, et al. Ribociclib (RIB) + nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) as adjuvant treatment in patients with HR+/HER2− early breast cancer: final invasive disease–free survival (iDFS) analysis from the NATALEE trial. Presented at: 2023 San Antonio Breast Cancer Symposium. December 5-9, 2023; Abstract GS03-03

 

 

Slamon D, Lipatov O, Nowecki Z, McAndrew N, Kukielka-Budny B, Stroyakovskiy D, Yardley DA, Huang CS, Fasching PA, Crown J, Bardia A, Chia S, Im SA, Ruiz-Borrego M, Loi S, Xu B, Hurvitz S, Barrios C, Untch M, Moroose R, Visco F, Afenjar K, Fresco R, Severin I, Ji Y, Ghaznawi F, Li Z, Zarate JP, Chakravartty A, Taran T, Hortobagyi G. Ribociclib plus Endocrine Therapy in Early Breast Cancer.

N Engl J Med. 2024 Mar 21;390(12):1080-1091.

 

Flasching PA et al. Adjuvant ribociclib (RIB) plus nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) in patients (Pts) with HR+/HER2L early breast cancer (EBC): 4-year outcomes from the NATALEE trial.

Ann Oncol 2024; 35 (S2):1207 #LBA13.