PEMBROLIZUMAB  OR PLACEBO WITH  CHEMORADIOTHERAPY FOLLOWED BY PEMBROLIZUMAB  OR PLACEBO FOR NEWLY DIAGNOSED, HIGH-RISK,  LOCALLY ADVANCED CERVICAL CANCER (ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18): A RANDOMISED, DOUBLE-BLIND, PHASE 3 CLINICAL TRIAL.

Domenica Lorusso, Yang Xiang, Kosei Hasegawa, Giovanni Scambia, Manuel Leiva, Pier Ramos-Elias, Alejandro Acevedo, Vladyslav Sukhin, Noelle Cloven, Andrea J Pereira de Santana Gomes, Fernando Contreras Mejía, Ari Reiss, Ali Ayhan, Jung-Yun Lee, Valeriya Saevets, Flora Zagouri, Lucy Gilbert, Jalid Sehouli, Ekkasit Tharavichitkul, Kristina Lindemann, Roberta Lazzari, Chih-Long Chang, Rudolf Lampé, Hong Zhu, Ana Oaknin, Melissa Christiaens, Stephan Polterauer, Tomoka Usami, Kan Li, Karin Yamada, Sarper Toker, Stephen M Keefe, Sandro Pignata, Linda R Duska; ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18

Lancet. 2024 Apr 6;403(10434):1341-1350. doi: 10.1016/S0140-6736(24)00317-9. Epub 2024 Mar 20. PMID: 38521086.

Link all’abstract  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38521086/

Sebbene il carcinoma della cervice sia nella maggior parte dei casi una neoplasia prevenibile attraverso la vaccinazione contro il Papilloma Virus (HPV) e diagnosticabile precocemente attraverso le metodiche di screening (citologia cervicale o test per la ricerca dell’HPV DNA), si stimano tuttora a livello globale circa 600.000 nuove diagnosi all’anno e circa 300.000 morti all’anno. In Italia si sono stimate per il 2024 circa 2.382 nuove diagnosi (1,3% di tutti i tumori incidenti nelle donne). Questa neoplasia è più frequente nella fascia giovanile (4% dei casi, quinta neoplasia più frequente).

Da oltre 20 anni lo standard terapeutico per il trattamento del carcinoma della cervice uterina localmente avanzato è stato rappresentato dall’associazione di chemio-radioterapia concomitante seguito da brachiterapia. Nonostante il beneficio in sopravvivenza dimostrato dalla terapia di combinazione, i tassi di sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza globale (OS) a 5 anni oscillano tra il 47% e l’80%, con prognosi peggiore negli stadi più avanzati e con coinvolgimento linfonodale.
Nella malattia avanzata, persistente e ricorrente l’anticorpo monoclonale anti PD-1 Pembrolizumab ha dimostrato un beneficio statisticamente significativo in termini di PFS e OS in associazione a chemioterapia a base di platino +/- Bevacizumab rispetto alla chemioterapia standard (KEYNOTE-826) (Colombo N, 2021).
Alla luce di questi risultati è stato condotto lo studio KEYNOTE-A18 (Lorusso D, Lancet 2024), che  ha valutato l’efficacia della combinazione di Pembrolizumab in associazione a chemio-radioterapia concomitante e come successiva terapia di mantenimento rispetto alla sola chemio-radioterapia nel tumore della cervice uterina localmente avanzato di nuova diagnosi.

Metodi

In questo studio di fase III randomizzato, 1060 pazienti, arruolate da 176 Centri in 30 Paesi, con nuova diagnosi di tumore della cervice uterina localmente avanzato stadio FIGO 2014 IB2-IIB con interessamento linfonodale e III-IVA, sono state randomizzate (1:1) a ricevere 5 cicli di Pembrolizumab (200 mg) o placebo ogni 21 giorni in associazione a chemio-radioterapia seguiti da 15 cicli di Pembrolizumab (400 mg) o placebo ogni 6 settimane come mantenimento (Figura 1).

Fattori di stratificazione erano:

– la modalità di radioterapia applicata (Intensity-modulated Radiotherapy/Volumetric-modulated ARC vs. non Intensity-modulated Radiotherapy/non Volumetric-modulated ARC),

– lo stadio FIGO di malattia alla diagnosi (Stadio IB2-IIB con interessamento linfonodale vs. III-IVA secondo classificazione FIGO 2014)

– la dose totale di radioterapia (RT esterna+ brachiterapia) pianificata (< 70 Gy vs. ≥ 70 Gy).

Endpoints primari dello studio erano la PFS (valutata in base ai criteri RECIST v.1.1 secondo gli investigatori) e l’OS.

Risultati

Progression-Free Survival

L’analisi primaria ha coinvolto tutta la popolazione Intention-To-Treat (ITT) (data cutoff: gennaio 2023).
Ad un follow up mediano di 17,9 mesi la PFS mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci di trattamento, con tassi di PFS a 24 mesi del 67,8% nel braccio sperimentale verso 57,3% nel braccio di controllo. L’Hazard Ratio (HR) per progressione di malattia e morte è risultato pari a 0,70 (95% intervallo di confidenza: 0,55—0,89; p = 0.0020) confermando una riduzione del rischio di progressione/morte del 30% a favore del braccio sperimentale e raggiungendo quindi l’obiettivo primario dello studio (Figura 2).

Il beneficio dell’aggiunta di Pembrolizumab alla chemio-radioterapia è stato confermato in tutti i sottogruppi, sebbene con un trend a favore delle pazienti in stadio III-IVA.
Il beneficio è stato inoltre confermato anche indipendentemente dallo stato di espressione di PD-L1, tuttavia questo dato va interpretato con cautela poiché la popolazione PD-L1 negativa rappresentava  meno del 5% di tutte le pazienti.

Alla seconda interim analisi prespecificata dal protocollo (data cutoff:gennaio 2024), si confermava il vantaggio in PFS con l’aggiunta di pembrolizumab (Figura 3).

Overall Survival

All’analisi primaria, i tassi di OS a 24 mesi (dati immaturi) erano risultati pari all’87% nel braccio sperimentale verso l’81% nel braccio di controllo con HR pari a 0,73 (95% CI 0,49-1,07) (Lancet 2024 April 6). Alla seconda analisi ad interim (data cutoff: gennaio 2024) prespecificata dal protocollo, ad un follow up mediano  di 29,9 mesi (IQR 23,3-34,3)  la OS mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due gruppi. I tassi di OS a 36 mesi sono stati pari a 82,6% (95% CI 78,4-86,1) nel gruppo Pembrolizumab+ chemoradioterapia e 74,8% (70,1-78,8) nel gruppo Placebo+ chemoradioterapia. L’HR per morte è stato 0,67 (95% CI: 0,50-0,90; p=0,0040) incontrando così l’obiettivo primario prespecificato (Lorusso D, Lancet 2024 Oct 5;404(10460):1321-1332) (Figura 4).

All’analisi finale (data cutoff: gennaio 2025) è stato confermato il vantaggio statisticamente significativo in OS con l’aggiunta del Pembrolizumab alla chemio-radioterapia (Lorusso D, ASCO 2025) (Figura 4).

Nella Figura 5 viene riportata l’analisi per sottogruppi della Overall Survival  alla seconda interim analisi prespecificata del protocollo (data cutoff: gennaio 2024).

Analisi finale (data cutoff: gennaio 2025)

L’analisi finale riportata all’ASCO 2025 conferma il vantaggio in PFS, OS e i risultati precedentemente riportati nelle analisi di sottogruppo (Figura 6).

Safety

Il profilo di sicurezza della terapia di combinazione, valutato in tutte le pazienti randomizzate che avessero ricevuto almeno una dose di trattamento, è risultato sovrapponibile a quanto atteso per i singoli trattamenti somministrati in assenza di nuove tossicità di rilievo clinico.

Alla seconda interim analisi prespecificata dal protocollo (data cutoff: gennaio 2024), 413 (78%) delle 528 pazienti del gruppo trattato con pembrolizumab+chemioradioterapia e 371 (70%) delle 530 pazienti del gruppo trattato con placebo+chemioradioterapia hanno manifestato un evento avverso di grado 3 o superiore; gli eventi avversi più comuni sono stati anemia, diminuzione della conta dei globuli bianchi e diminuzione della conta dei neutrofili. Eventi avversi potenzialmente immuno-mediati si sono verificati in 206 (39%) delle 528 pazienti nel gruppo trattato con pembrolizumab e chemioradioterapia e in 90 (17%) delle 530 pazienti nel gruppo trattato con placebo e chemioradioterapia. Con particolare riferimento alla diarrea e alle coliti, l’utilizzo di pembrolizumab non ha inciso sul maggior verificarsi di tali eventi che possono essere sia radio che immuno mediati.

Lo studio KEYNOTE-A18 costituisce la prima evidenza derivante da uno studio randomizzato prospettico in grado di dimostrare il beneficio clinico dell’integrazione dell’immunoterapia con il trattamento standard chemio-radioterapico nel carcinoma della cervice uterina localmente avanzato, nel contesto di un approccio radioterapico contemporaneo. I risultati ottenuti supportano l’utilizzo di pembrolizumab quale nuovo standard di trattamento nelle pazienti ad alto rischio. Il profilo di sicurezza ha mostrato una tossicità complessivamente gestibile e senza impatto sulla qualità di vita in termini di deterioramento di questa. Nel complesso, questi dati colmano un rilevante unmet need terapeutico nel carcinoma della cervice e aprono nuove prospettive nell’impiego degli inibitori di PD-1 nel setting delle neoplasia della cervice localmente avanzata.

A Gennaio 2024 la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato l’associazione di Pembrolizumab alla chemio-radioterapia concomitante nelle pazienti con nuova diagnosi di carcinoma della cervice uterina in stadio III-IVA secondo la classificazione FIGO 2014.

In Italia tale indicazione è rimborsata da febbraio 2026.

Bibliografia

 

 

Colombo N, Dubot C, Lorusso D, Caceres MV, Hasegawa K, Shapira-Frommer R, Tewari KS, Salman P, Hoyos Usta E, Yañez E, Gümüş M, Olivera Hurtado de Mendoza M, Samouëlian V, Castonguay V, Arkhipov A, Toker S, Li K, Keefe SM, Monk BJ; KEYNOTE-826 Investigators. Pembrolizumab for Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer. N Engl J Med. 2021 Nov 11;385(20):1856-1867. doi: 10.1056/NEJMoa2112435.

 

Lorusso D, Xiang Y, Hasegawa K, Scambia G, Leiva M, Ramos-Elias P, Acevedo A, Cvek J, Randall L, Pereira de Santana Gomes AJ, Contreras Mejía F, Helpman L, Akıllı H, Lee JY, Saevets V, Zagouri F, Gilbert L, Sehouli J, Tharavichitkul E, Lindemann K, Colombo N, Chang CL, Bednarikova M, Zhu H, Oaknin A, Christiaens M, Petru E, Usami T, Liu P, Yamada K, Toker S, Keefe SM, Pignata S, Duska LR; ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18 investigators. Pembrolizumab or placebo with chemoradiotherapy followed by pembrolizumab or placebo for newly diagnosed, high-risk, locally advanced cervical cancer (ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18): overall survival results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2024 Oct 5;404(10460):1321-1332. doi: 10.1016/S0140-6736(24)01808-7. Epub 2024 Sep 14. Erratum in: Lancet. 2024 Nov 2;404(10464):1730. doi: 10.1016/S0140-6736(24)02371-7.