RISK OF BREAST CANCER AFTER OVARIAN CANCER  IN WOMEN WITH A PATHOGENIC/LIKELY PATHOHENIG VARIANT IN BRCA1 OR BRCA2.

Apostol AI, Gronwald J, Cybulski C, Kim RH, Møller P, Karlan BY, Bordeleau L, Schrader I, Ramón Y Cajal T, Pal T, Eisen A, Singer CF, Couch FJ, Zakalik D, Metcalfe K, Olopade O, Tung N, Fruscio R, Foulkes WD, Aeilts A, Sun P, Lubinski J, Narod SA, Kotsopoulos J; Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group.

 

J Clin Oncol. 2026 Apr;44(10):883-892. doi: 10.1200/JCO-25-01648

Link all’abstract

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41762747/

Le portatrici di VP dei geni BRCA1- BRCA2 sono esposte a un rischio elevato di sviluppare sia cancro mammario che ovarico (ovaie/tube di Falloppio).

Infatti circa il 15% dei cancri sierosi ovarici sono conseguenza di varianti genetiche di classe 5  e variante 4 dei geni BRCA1-2. La classificazione clinica ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology)   standardizza infatti l’interpretazione delle varianti genetiche in 5 classi: Patogenetica, Probabilmente Patogenetica, VUS, Probabilmente Benigna, Benigna.

Il rischio di sviluppare  nel corso della vita un cancro ovarico è pari a circa il 40% per le portatrici di VP/Probabilmente Patogenetiche (VP/PP) del gene BRCA1 e del 20% per le portatrici di tali varianti del gene BRCA2 e, dopo la diagnosi, la sopravvivenza a 5 anni è di circa il 35%.

Le portatrici di VP/PP dei geni BRCA presentano un rischio di sviluppare un cancro mammario durante la loro vita del 70% circa e per questo motivo molte donne si sottopongono a mastectomia bilaterale profilattica. Questa procedura riduce infatti la mortalità per carcinoma mammario e aumenta la aspettativa di vita tra le donne sane portatrici di VP/PP BRCA.

Tra le portatrici di VP/PP dei geni BRCA affette da cancro ovarico, non è chiaro se il rischio di tumore mammario sia sufficientemente elevato da giustificare la proposta di una mastectomia profilattica. Le attuali linee guida NCCN raccomandano la mastectomia profilattica per le portatrici sane  di VP/PP BRCA1-2 ma  non danno indicazioni in donne che hanno avuto una diagnosi di carcinoma ovarico.

Lo scopo di questo studio è stato di valutare il rischio di tumore mammario nelle portatrici di VP/PP BRCA dopo una diagnosi di tumore ovarico.

METODI

Sono state incluse in questo studio donne con una variante patogena (VP) o probabilmente patogenetica (PP) nei geni BRCA1 o BRCA2, una diagnosi di tumore ovarico, nessuna storia di altri tumori e nessuna mastectomia bilaterale di riduzione del rischio. A tutte queste donne  è stato somministrato un questionario al momento dell’arruolamento e poi ogni 2 anni durante il follow up.

Le donne sono state seguite per l’insorgenza di tumore al seno a partire dalla data della diagnosi di tumore ovarico o dalla data del questionario di base, a seconda di quale delle due fosse più recente. I rischi cumulativi a 5, 10 e 15 anni di tumore al seno sono stati confrontati per le donne con tumore ovarico rispetto a quelle senza tumore ovarico.

Le donne sono state seguite per l’insorgenza del cancro mammario a partire dalla data della diagnosi di cancro ovarico o dalla data del questionario di base, a seconda di quale delle due fosse più recente.

I rischi cumulativi a 5, 10 e 15 anni di cancro mammario sono stati confrontati tra le donne con cancro ovarico ( e portatrici di VP/PP BRCA) e un gruppo di donne di controllo della stessa età con VP/PP BRCA  ma senza cancro ovarico.

RISULTATI

Sono state identificate in totale 960 pazienti affette da carcinoma ovarico (814 portatrici del gene BRCA1 e 146 del gene BRCA2) (CASI).

Dopo un follow-up medio di 4,9 anni, 41 donne (4,3%) hanno sviluppato un carcinoma mammario, con un’età media alla diagnosi di 57,5 anni (intervallo: 39-74).

Il rischio cumulativo di cancro mammario dopo il cancro ovarico era pari al:

4,4% a 5 anni

8,9% a 10 anni

11,5% a 15 anni (Figura 1).

Si sono verificati solo tre decessi correlati al cancro mammario.

Tra le 741 portatrici di VP/PP dei geni BRCA della stessa età e senza cancro ovarico (CONTROLLI), il rischio cumulativo di  cancro mammario era pari al:

20,9% a 5 anni,

38,6% a 10 anni

47,2% a 15 anni.

L’incidenza cumulativa a 15 anni di carcinoma mammario è stata pari al 47,2% per le portatrici di VP/PP dei geni BRCA che non avevano avuto un carcinoma ovarico rispetto al 12,2% delle portatrici di VP/PP BRCA che avevano avuto un carcinoma ovarico (p <0,0001) (Figura 2).

CONCLUSIONI

In questo studio prospettico, ad un follow up medio di 4,9 anni,  il tasso di carcinoma mammario in pazienti portatrici di VP/PP BRCA e diagnosi di carcinoma ovarico è basso, ma simile a quello riportato in un altro studio da Evans et al. (Evans DG, 2024). E’ probabile che questa bassa incidenza di sviluppo di carcinoma mammario dopo carcinoma ovarico in queste pazienti portatrici di VP/PP BRCA possa essere legata alla soppressione ovarica derivante dall’annessectomia bilaterale inclusa nel trattamento del carcinoma ovarico, oppure dall’effetto citotossico della chemioterapia (nella maggior parte dei casi con platino e taxani) che potrebbe eradicare lesioni preneoplastiche, oppure dal potenziale effetto protettivo degli inibitori di PARP. Tuttavia nel 97,6% di questi casi con carcinoma ovarico, gli inibitori di PARP non sono stati utilizzati come mantenimento di prima linea perché diagnosticati prima del 2018, anno in cui FDA ha approvato utilizzo di PARP-I come mantenimento di prima linea; non si può escludere che i PARP-I siano stati utilizzati al momento della ripresa di carcinoma ovarico.

Nonostante i limiti di questo studio legati anche al breve follow up (medio: 4,9 anni), alla non valutazione dell’impatto della chemioterapia di prima linea per carcinoma ovarico, alla mancanza di dati sulla storia familiare di carcinoma ovarico e mammario perché non valutati nel questionario, risulta che dopo un tumore ovarico, le portatrici di VP/PP BRCA presentano un rischio relativamente basso di tumore mammario. La mastectomia profilattica non dovrebbe essere raccomandata di routine, ma potrebbe essere presa in considerazione per le sopravvissute a lungo termine. La sorveglianza mediante risonanza magnetica e/o mammografia rappresenta un’alternativa realistica.

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Bibliografia

Evans DG, Morgan RD, Crosbie EJ, et al: Breast cancer after ovarian cancer in BRCA1 and BRCA2 pathogenic variant heterozygotes: Lower rates for 5 years post chemotherapy. Genet Med 26: 101172, 2024