THERAPY FOR STAGE IV NON-SMALL CELL LUNG CANCER WITH DRIVEN ALTERATIONS: ASCO LIVING GUIDELINE, 2026.3.1.

Reuss JE, Ismaila N, Ahluwalia A, Campbell T, Feldman J, Gadgeel S, Mullane M, Presley CJ, Singhi EK, Suga JM, Puri S.

J Clin Oncol. 2026 Jun 20;44(18):e89-e100. doi: 10.1200/JCO-26-00843. Epub 2026 May 26. PMID: 42190143.

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https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42190143/

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https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO-26-00843?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

Nel 2022, l’ASCO ha lanciato le linee guida di pratica clinica dinamiche (Living Guidelines) per la terapia sistemica dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio IV con e senza alterazioni driver (Singh N, 2022°; Singh N 2022b) ed entrambe sono state recentemente aggiornate: ASCO LIVING Guideline, 2026.3.0 (Puru S 2026; Reuss JE 2026).

Sulla base di ricerche bibliografiche effettuate  (fino al 21 gennaio 2026), questa versione  2026.3.1 (Appendice 3) delle Living Guidelines  per NSCLC in stadio IV con alterazioni driver, esamina le evidenze e fornisce raccomandazioni aggiornate sulle nuove terapie.

Il gruppo di esperti delle linee guida (Tabella A2 dell’Appendice) ha esaminato le nuove evidenze provenienti da tre studi (Lee SH, 2025; Peled N, 2025; Tomasini P, 2026)  che soddisfacevano i criteri di inclusione della revisione sistematica (Tabelle A3-A5 dell’Appendice) e ha esaminato e approvato le raccomandazioni aggiornate. Le prove a sostegno delle raccomandazioni rimaste invariate sono state esaminate nelle precedenti pubblicazioni di queste linee guida.

RACCOMANDAZIONI AGGIORNATE

RISULTATI

A—OPZINONI di TERAPIA di PRIMA LINEA , delezione dell’esone 19 dell’EGFR, sostituzione L858R dell’esone 21

Raccomandazione 1.2

I medici dovrebbero offrire osimertinib ai pazienti che non intraprendono una terapia di combinazione (Qualità delle prove: Moderata; Forza della raccomandazione: Forte).

 

Qualifying statement for recommendation 1.2

Per i pazienti che non possono accedere a osimertinib, la monoterapia con lazertinib può essere offerta come alternativa se disponibile.

Review delle evidenze

Lazertinib è un inibitore della tirosin chinasi dell’EGFR (TKI) di terza generazione altamente selettivo, utilizzato in combinazione con amivantamab nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico con mutazioni tipiche dell’EGFR. La sua efficacia e sicurezza in monoterapia sono state confrontate con quelle di osimertinib in un’analisi esplorativa dello studio di fase III MARIPOSA (Lee SH, 2025).  I risultati hanno mostrato un’efficacia comparabile tra i due farmaci, con una sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana di 18,5 mesi (95% CI, 14,8- 20,1) nel braccio lazertinib (n = 429) rispetto a 16,6 mesi (IC 95% CI, 14,8-18,5) nel braccio osimertinib (n = 216). La sopravvivenza globale mediana (OS) non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci. Un’efficacia simile è stata osservata nei pazienti con metastasi cerebrali al basale. Anche il profilo di tossicità è risultato simile, con eventi avversi di grado 3 o superiore riportati nel 46% dei pazienti trattati con lazertinib rispetto al 43% nel gruppo trattato con osimertinib. Gli eventi avversi di qualsiasi grado più comuni sono stati diarrea (lazertinib 32%, osimertinib 44%) ed eruzione cutanea (lazertinib 45%, osimertinib 31%).

B– OPZIONI DI TERAPIA DI PRIMA LINEA, altre alterazioni attivanti di EGFR

Raccomandazione 1.4

Per altre alterazioni attivanti di EGFR (G719X, L861Q, S768I), i clinici possono offrire amivantamab più lazertinib (Qualità delle prove: Bassa; Forza della raccomandazione: Condizionale).

Qualifying statement for recommendation 1.3, 1.4, 1.5

Le raccomandazioni 1.3,1.4 e 1.5 escludono le alterazioni di inserzione dell’esone  20 o la mutazione T790M.

Review delle evidenze

Tale raccomandazione si basa sui risultati della coorte C dello studio CHRYSALIS-2. Lo studio CHRYSALIS-2 è uno studio prospettico di fase I/Ib a braccio singolo che ha valutato amivantamab+lazertinib in diverse coorti uniche (Schneider BJ, 2026).  Nella coorte C, sono stati arruolati pazienti con NSCLC avanzato portatori di mutazioni atipiche di EGFR sia singole che composte (ad es. G719X [56%], L861Q [26%], S768I [23%], ecc.), escludendo delezioni dell’esone 19, mutazioni L858R e inserzioni dell’esone 20.

I pazienti erano naive al trattamento o avevano ricevuto ≤2 linee di trattamento con chemioterapia e/o un TKI di prima o seconda generazione. L’endpoint primario dello studio era il tasso di risposta complessiva (ORR).

Un totale di 105 pazienti ha ricevuto amivantamab più lazertinib; Il 47% non aveva ricevuto alcun trattamento in precedenza e il 53% era stato precedentemente trattato.

A un follow-up mediano di 16,1 mesi, nella popolazione complessiva, il tasso di risposta obiettiva (ORR) valutato dallo sperimentatore era del 52% (95% CI, 42-62), la durata mediana della risposta (DoR) era di 14,1 mesi (95% CI, 9,5-26,2) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana era di 11,1 mesi ( 95% CI, 7,8-17,8); la sopravvivenza globale (OS) mediana non era stimabile (NE).

Nei 49 pazienti non precedentemente trattati, il tasso di risposta obiettiva (ORR) è stato del 57% (95% CI,42-71) con una sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana di 19,5 mesi (95% CI, 11,2-NE) e una durata della risposta (DoR) mediana di 20,7 mesi (95% CI, 9,9-NE), mentre nei 56 pazienti precedentemente trattati l’ORR è stato del 48% (95% CI, 35- 62) con una PFS mediana di 7,8 mesi (95% CI, 5,4-11,1). Gli eventi avversi  sono risultati coerenti con gli studi precedenti e i più comuni riscontrati durante il trattamento includevano eruzione cutanea (67%), paronichia (67%), ipoalbuminemia (59%), reazioni all’infusione (56%) e tromboembolismo venoso (30%). Eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) di grado ≥3 si sono verificati nel 48% dei pazienti.

Il sottogruppo di pazienti non pretrattati della coorte C dello studio ha dimostrato una PFS incoraggiante con la combinazione amivantamab+lazertinib (19,5 mesi),  più alta numericamente di quella riportata nello studio ACHILLES (10,6 con afatinib) e nello studio UNICORN (9,4 mesi con osimertinib), sebbene l’assenza di randomizzazione e le differenze tra i trials nella selezione dei pazienti preclude confronti definitivi.

Sulla base di questi dati, la combinazione amivantamab+lazertinib può essere offerta come opzione di trattamento di prima linea a pazienti con mutazioni atipiche di EGFR. Viene raccomandata una profilassi con anticoagulante per mitigare il rischio di tromboembolismo venoso e strategie di prevenzione per le tossicità cutanee e le reazioni infusionali.

Leggere anche ASCO Living Guideline 2026.3.0 ( Puri S, Leighl NB, Ismaila N, et al: Therapy for stage IV non–small cell lung cancer with driver alterations: ASCO living guideline, 2026.3.0. J Clin Oncol 44:e15-e55, 2026

FREE ACCESS: https://ascopubs.org/doi/pdf/10.1200/JCO-25-02822

Bibliografia

  1. Singh N, Temin S, Baker S Jr, et al: Therapy for stage IV non-small-cell lung cancer with driver alterations: ASCO living guideline. J Clin Oncol 40:3310-3322, 2022a
  2. Singh N, Temin S, Baker S Jr, et al: Therapy for stage IV non-small-cell lung cancer without driver alterations: ASCO living guideline. J Clin Oncol 40:3323-3343, 2022b
  3. Puri S, Leighl NB, Ismaila N, et al: Therapy for stage IV non–small cell lung cancer with driver alterations: ASCO living guideline, 2026.3.0. J Clin Oncol 44:e15-e55, 2026

FREE ACCESS: https://ascopubs.org/doi/pdf/10.1200/JCO-25-02822

  1. Reuss JE, Bazhenova L, Ismaila N, et al: Therapy for stage IV non–small cell lung cancer without driver alterations: ASCO living guideline, 2026.3.0. J Clin Oncol 44:e56-e88, 2026

FREE ACCESS: https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO-25-02825

  1. Lee SH, Lu S, Hayashi H, et al: Lazertinib versus osimertinib in previously untreated EGFR-mutant advanced NSCLC: A randomized, double-blind, exploratory analysis from MARIPOSA. J Thorac Oncol 20:1655-1668, 2025
  2. Peled N, Tufman A, Sequist LV, et al: COMPEL: Osimertinib plus platinum-based chemotherapy in patients with EGFR-mutated advanced NSCLC and progression on first-line osimertinib. ESMO Open 10:105807, 2025
  3. Tomasini P, Wang Y, Li Y, et al: Amivantamab plus lazertinib in atypical EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer: Results from CHRYSALIS-2. J Clin Oncol 44:54-65, 2026
  4. Schneider BJ, Naidoo J, Santomasso BD, et al: Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: ASCO guideline update. J Clin Oncol 39: 4073-4126, 2021