ADJUVANT EPIRUBICIN PLUS CYCLOPHOSPHAMIDE FOLLOWED BY TAXANES WITH OR WITHOUT CARBOPLATIN IN EARLY-STAGE TRIPLE-NEGATIVE BREAST CANCER (RJBC 1501): A RANDOMIZED PHASE III TRIAL.

Cheng X et al.  J Clin Oncol 2025 Dec 11; JCO2502115

Link all’abstract

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41380115/

Circa il 15-20% dei carcinomi mammari sono tumori triplo-negativi, associati a caratteristiche biologiche aggressive (G3, alto Ki-67) e a maggior rischio di comparsa di metastasi a distanza. Questi tumori sono stati trattati con sola chemioterapia prima dell’avvento degli inibitori del chekpoint immunitario. Sebbene gli schemi con antracicline e taxani abbiano significativamente aumentato la  sopravvivenza dei pazienti con carcinomi triplo negativi e siano raccomandati nel setting adiuvante, in questi pazienti persiste alto il alto rischio di ripresa di malattia. Alcuni studi condotti in neoadiuvante hanno riportato un aumentato tasso di risposte patologiche complete con l’aggiunta di carboplatino alla chemioterapia (Chen XS, 2014; Sikov WM, 2015; von Minckwitz G, 2014) e l’utilizzo del carboplatino viene oggi preso in considerazione in questo setting. Sono tuttavia ancora limitate le evidenze relative all’aggiunta del carboplatino in adiuvante e questo studio è stato condotto per valutare l’efficacia e la safety dell’aggiunta del carboplatino al regime chemioterapico Epiadriamicina+ Ciclofosfamide seguito da Taxano nel setting adiuvante in pazienti con carcinoma triplo-negativo ad alto rischio.

Pazienti e metodi

Lo studio RJBC1501 è un trial randomizzato, open-label di fase 3.

Pazienti elegibili erano donne con carcinoma invasivo triplo-negativo di età compresa tra 18 e 69 anni che erano state sottoposte a chirurgia e con indicazione a chemioterapia adiuvante. La negatività dei recettori per l’estrogeno (ER) e il progesterone (PgR) è stata inizialmente definita come <1% di cellule tumorali con positività di colorazione nucleare, ma nel giugno 2018 il protocollo è stato emendato per permettere l’inclusione anche di pazienti con tumori con positività ER < 10% e  PgR <10%.

Le pazienti sono state randomizzate (1:1) a ricevere ECàTaxano oppure ECàTaxano+ carboplatino, con stratificazione in base allo stato linfonodale patologico (N0 vs N1 vs N2) in accordo alla classificazione TNM v.7 (Figura 1).

I dosaggi dei chemioterapici erano i seguenti.

Gruppo di controllo

Epiadriamicina 90 mg/mq+Ciclofosfamide 600 mg/mq (die 1) ogni 3 settimane x 4 cicliàPaclitaxel 80 mg/mq die 1-8-15 ogni 28 giorni x 4 cicli

Gruppo sperimentale

Epiadriamcina 90 mg/mq+Ciclofosfamide 600 mg/mq (die 1) ogni 3 settimane x 4 cicliàPaclitaxel 80 mg/mq die 1-8-15 + Carboplatino AUC 2 die 1-8-15- ogni 28 giorni x 4 cicli

Da Novembre 2018, il protocollo è stato modificato per permettere utilizzo di Paclitaxel o Docetaxel (a scelta dello sperimentatore) e la dose di Docetaxel indicata è stata di 80-100 mg/mq ogni 3 settimane nel Gruppo di controllo e di 75 mg/mq associato a  Carboplatino AUC 5 nel Gruppo sperimentale.

Era permessa endocrinoterapia adiuvante per le pazienti con tumori ER/PgR 1%-9% e veniva raccomandata, se indicata,  Radioterapia (da iniziare dopo il termine della chemioterapia).

L’end point primario dello studio era la disease-Free Survival (DFS) definita come il tempo tra la randomizzazione e la ripresa locale o regionale, a distanza, comparsa di un secondo tumore non mammario, o decesso per qualsiasi causa.

Gli endpoint secondari comprendevano la Distant DFS (DDFS), la Overall Survival (OS) e la tossicità (valutata secondo NCICTC v.4.0). La Distant Disease-Free Survival è stata definita come il tempo tra la randomizzazione e la comparsa di metastasi, altri tumori primari non mammari o il decesso per qualsiasi causa.

Risultati

Tra marzo 2016 e marzo 2023 sono state arruolate 786 pazienti in 19 centri oncologici cinesi, randomizzate tra terapia standard e terapia sperimentale. Le caratteristiche demografiche e clinico-patologiche erano ben bilanciate tra i due gruppi: il 50% circa avevano meno di 50 anni , il 46% avevano un tumore T1, il 72% erano linfonodo-negativi, il 20% N1; il 92% dei tumori era duttale infiltrante;  il 75% circa G3; il Ki 67 era ≥30% nell’88% delle pazienti. La maggior parte dei carcinomi aveva ER < 1% (96%) e  PgR <1% (97%).

Circa il 75% delle pazienti ha ricevuto docetaxel come taxano sia nel gruppo di controllo che nel gruppo sperimentale.  Radioterapia adiuvante è stata effettuata nel 55% delle pazienti dopo il termine della chemioterapia adiuvante.

Sono state riportate riduzioni di dosi nel 3,8% del gruppo standard vs 9,1% del gruppo sperimantale e interruzioni del trattamento per tossicità nello 0,3% delle pazienti del gruppo standard e nel 2,3% delle pazienti del gruppo sperimentale.

Ad un follow up mediano di 4,5 anni (IQR 2,83-6,06) si erano verificati 103 eventi per la DFS (Tabella 12).

L’aggiunta del carboplatino  ha aumentato in maniera significativa la DFS (HR=0,66; 95% CI 0,44-0,97) (Figura 2), la Distant DFS ( Figura 3) e la Overall Survival (Figura 4).

Tossicità

Entrambi i regimo chemioterapici sono stati ben tollerati. Eventi avversi sono stati riportati nel 67% delle pazienti del gruppo standard vs 73,1% delle pazienti del gruppo sperimentale. Non sono stati riportati decessi correlati al trattamento. Eventi avversi di grado 3-4- sono stati più frequenti nel gruppo sperimentale contenente carboplatino ( 49,9% ) rispetto al gruppo di terapia standard (38,7%), dovuta alòla più alta incidenza di neutropenia ( 47% vs 37,8%) e piastrinopenia ( 4,5% vs 0%).

 

 

Discussione

I risultati di questo studio dimostrano che l’aggiunta del carboplatino al regime ECàTaxano può essere preso in considerazione nel setting adiuvante per tumori triplo negativi mammari in stadio precoce dopo chirurgia upfront in pazienti non sottoposte a precedente trattamento sistemico neo-adiuvante.

Nel setting neo-adiuvante vari studi hanno dimostrato l’efficacia del carboplatino (Chen XS, 2010; Loibl S, 2018), ma pochi trials hanno valutato il carboplatino nel setting adiuvante (Yu KD ,2020; Loibl S, 2018; Valero V, 2025). I  risultati dello studio KEYNOTE-522 (Schmid P, 2020; Schmid P, 2024) hanno evidenziato come l’aggiunta di pembrolizumab alla chemioterapia seguito da pembrolizumab adiuvante in monoterapia determini un vantaggio in tasso di pCR, in EFS e OS per pazienti con carcinoma mammario triplo negativo ad alto rischio. Nonostante ciò, nella pratica clinica una proporzione sostanziale di pazienti con carcinoma mammario triplo negativo a basso rischio (ad esempio, tumori triplo negativi cT1N0 che non incontrano i criteri di eleggibilità del Keynote-522 e che quindi non vengono avviati a chemioterapia neoadiuvante+pembrolizumab) vengono sottoposti a chirurgia upfront.  Alcuni di questi pazienti risultano essere, dopo la chirurgia, linfonodi positivi o ad alto rischio e richiedono una chemioterapia adiuvante. Poiché gli inibitori del checkpoint immunitario non hanno dimostrato un beneficio nel setting adiuvante (Ignatiadis M, 2025), rimane la necessità di ottimizzare la terapia adiuvante e questo studio può essere di supporto nella scelta terapeutica.

Questo trial ha alcuni limiti. Tra questi:

– l’opportunità di interpretare  il beneficio del carboplatino nel setting adiuvante in un contesto in cui il paradigma terapeutico è in continua evoluzione con la chemio-immunoterapia neo-adiuvante;

– la limitata generalizzazione di questi risultati basati sulla popolazione cinese, a causa delle differenze genetiche tra le varie popolazioni;

– il rifiuto, in questo studio open-label, di ricevere carboplatino da parte di 42  pazienti dei 395  randomizzati al braccio contenente carboplatino,  con violazione del protocollo.

Conclusioni

Questo studio randomizzato di fase 3, open-label, condotto in Cina, ha evidenziato che l’aggiunta del carboplatino allo schema ECàTaxano aumenta la DFS, la Distant DFS e la OS in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo sottoposte a chirurgia upfront, senza nuovi profili di tosssicità. Questi risultati supportano l’utilizzo di carbolpatino in adiuvante in queste pazienti.

Bibliografia

Chen XS, Yuan Y, Garfield DH, et al. Both carboplatin and bevacizumab improve pathological complete remission rate in neoadjuvant treatment of triple negative breast cancer: A meta-analysis. PLoS One 9:e108405, 2014

Sikov WM, Berry DA, Perou CM, et al. Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dose-dense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance). J Clin Oncol 33:13-21, 2015

von Minckwitz G, Schneeweiss A, Loibl S, et al. Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): A randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 15:747-756, 2014

Yu KD, Ye FG, He M, et al. Effect of adjuvant paclitaxel and carboplatin on survival in women with triple-negative breast cancer: A phase 3 randomized clinical trial. JAMA Oncol 6:1390-1396, 2020

Chen XS, Nie XQ, Chen CM, et al. Weekly paclitaxel plus carboplatin is an effective nonanthracycline-containing regimen as neoadjuvant chemotherapy for breast cancer. Ann Oncol 21:961-967, 2010

Loibl S, O’Shaughnessy J, Untch M, et al. Addition of the PARP inhibitor veliparib plus carboplatin or carboplatin alone to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (BrighTNess): A randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 19:497-509, 2018

Valero V, Tang G, Rastogi P, et al. NRG-BR003: A randomized phase III trial comparing doxorubicin plus cyclophosphamide followed by weekly paclitaxel with or without carboplatin for nodepositive or high-risk node-negative TNBC. J Clin Oncol 43, 2025 (suppl 17; abstr LBA509)

 Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et al. Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer. N Engl J Med 382:810-821, 2020

Schmid P, Cortes J, Dent R, et al. Overall survival with pembrolizumab in early-stage triple-negative breast cancer. N Engl J Med 391:1981-1991, 2024

Ignatiadis M, Bailey A, McArthur H, et al. Adjuvant atezolizumab for early triple-negative breast cancer: The ALEXANDRA/IMpassion030 randomized clinical trial. JAMA 333:1150-1160, 2025