IMMUNE CHECKPOINT INHIBITORS FOR MISMATCH REPAIR-DEFICIENT GASTROESOPHAGEAL ADENOCARCINOMA: OUTCOMES AND FEASIBILITY OF NONOPERATIVE MANAGEMENT AT MAYO CLINIC.

Sahwan O, Jamal F, Pai R, Eslinger C, McCue S, Borad M, Zhu M, Pai P, Xie H, McWilliams R, Tran N, Grotz TE, Ou FS, Wasif N, Starr J, Bekaii-Saab T, Wu C, Yoon H, Ahn D, Sonbol MB.

JCO Precis Oncol. 2025 Nov;9:e2500492. doi: 10.1200/PO-25-00492.

Link all’abstract

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41264897/

Nell’ultimo decennio i progressi nel trattamento dell’adenocarcinoma gastro-esofageo resecabile hanno cambiato la gestione terapeutica di questi pazienti. Sebbene la chirurgia rimanga la pietra miliare del trattamento, la chemioterapia peri-operatoria ha dimostrato vantaggi in sopravvivenza ( Paoletti X 2010; Cunningham D 2006) e la chemioterapia peri-operatori con FOLT (fluorouracile, leucovorin, oxaliplatino e docetaxel) è diventato lo standard per i pazienti con buon performance status.  La terapia trimodale con chemio-radioterapia concomitante e chirurgia viene invece riservata solo a un sottogruppo di pazienti.

Inoltre, nivolumab somministrato in adiuvante dopo terapia  trimodale, ha dimostrato di aumentare la DFS in pazienti con non ottengono la risposta completa patologica (pCR) (Kelly RJ 2021). Lo studio di fase 3 MATTERHORN ( Janjigian YY 2025) condotto in una popolazione non selezionata di pazienti con  adenocarcinoma gastro-esofageo resecabile, ha dimostrato che l’aggiunta di durvalumab al FLOT peri-operatorio aumenta, rispetto al solo FLOT,  sia l’EFS a 2 anni ( 67,4% vs 58,5%; HR= 0,71) sia il tasso di pCR   (19,2% vs 7,2%).

Oggi NCCN e ESMO raccomandano la valutazione del mismach repair (MMR) con test PCR e la valutazione dell’instabilità dei microsatelliti (MSI) con test immunoistochimico.

Infatti, è stata riportata  una “deficienza del mismach repair (dMMC)/alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H) “ nel 3-5% dei pazienti con malattia avanzata e nell’8-22% dei pazienti con malattia non metastatica,  con associazione ad  una prognosi più favorevole rispetto alla malattia pMMR/MSS (proficient mismach repair/stabilità dei microsatelliti).

Una post hoc analisi di vari studi ha evidenziato un aumento della PFS e della OS quando gli inibitori del check point immunitario (con o senza chemioterapia) venivano aggiunti al trattamento dell’adenocarcinoma gastro-esofageo avanzato con stato di  dMMR/MSI-H (Shitara K 2022; Chao J 2021). Rimangono invece scarse le evidenze dell’efficacia degli inibitori del chek point immunitario (ICIs) nel setting peri-operatorio  (Al-Batran SE, 2019;  Al-Batran SE, 2022; Raimondi A ,2025; Lorenzen S, 2024).

Lo studio di fase 2 NEONIPIGA  (Andre’ T, 2023) ha riportato in  pazienti con malattia dMMR/MSI-H trattati con immunoterapia neoadiuvante di combinazione (nivolumab e ipilimumab) un 59% di pCR. D’altra parte, i tassi di pCR dopo chemioterapia con FLOT peri-operatoria riportati da studi randomizzati erano  pari al 10-15% nella malattia pMMR e arrivavano al 27% nella malattia dMMR (Al-Batran SE, 2019; Al-Batran SE, 2022).

Inoltre, lo studio INFINITY ha recentemente pubblicato dati su pazienti trattati con la combinazione durvalumab+tremelimumab in neoadiuvante (Raimondi A, 2025), aprendo la strada anche alla conservazione dell’organo.

Alla luce di questi dati, in questo studio retrospettivo viene riportata l’esperienza della Mayo Clinic in pazienti con adenocarcinoma gastro-esofageo operabile dMMR/MSI-H trattati con gli inibitori del check point immunitario (ICIs)  e sottoposti a chirurgia oppure a un trattamento NON chirurgico.

Materiali e metodi

In questo studio retrospettivo sono stati identificati e inclusi pazienti con adenocarcinoma gastro-esofageo operabile dMMR/MSI-H che hanno ricevuto ICIs presso la Mayo Clinic in Arizona, Florida e Minnesota tra gennaio 2017 e febbraio 2025.

I dati di risposta al trattamento includevano la valutazione radiologica con TC o con PET/TC, endoscopica con esofago-gastro-duodenoscopia/eco-endoscopia e valutazione molecolare della malattia residua quando disponibile.

Gli endpoint primari dello studio erano la risposta completa clinica (cCR) e la risposta completa patologica (pCR).

La risposta completa clinica (cCR) veniva definita come assenza di malattia alla valutazione radiologica e endoscopica in pazienti non trattati con chirurgia.

La risposta completa patologica (pCR) era definita come l’assenza di malattia all’esame istologico in pazienti sottoposti a chirurgia.

Endpoint secondari includevano:

-la risposta completa radiologica (rCR);

-la Event-Free Survival (EFS), definita come il tempo intercorso tra l’inizio della immunoterapia e il decesso, comparsa di metastasi, ripresa o progressione locale richiedente un cambiamento della terapia;

– gli eventi avversi immuno-relati.

L’analisi statistica è stata descrittiva.

Risultati

Sono stati identificati, tra aprile 2017 e luglio 2025,  46 pazienti con adenocarcinoma dMMR/MSI-H che avevano ricevuto immunoterapia e di questi sono stati considerati elegibili per l’analisi 26 pazienti ( Figura 1). Diciotto pazienti sono stati esclusi perché  metastatici alla diagnosi e 2 pazienti sono stati esclusi perché persi al follow up.

I 26 pazienti elegibili avevano una età mediana di 70 anni (range 32-88) alla diagnosi; 10 erano donne (38,5%). Era disponibile il dato del T clinico in 19/26 pazienti (73,1%): il T2 era più frequente (9/19; 34,6%), seguito da T3 (8/19; 30,8%). Nove pazienti presentavano malattia a livello linfonodale((34,6%) (Tabella 1).

Dei 26 pazienti, 25 (96,2%) avevano una malattia dMMR basata su valutazione immunoistochimica (IHC). Il quadro più comune di dMMR è stato la perdita di MLH1 e PMS2, osservato nel 61,5% dei pazienti (Tabella 2).

La maggioranza dei pazienti (18/26; 69,2%) non aveva ricevuto alcuna terapia prima dell’inizio di ICIs.  I trattamenti precedentemente somministrati negli altri 8 pazienti sono riportati nella Tabella 3.

Venti pazienti hanno ricevuto solo immunoterapia neoadiuvante (76,9%) e solo 6 pazienti hanno ricevuto chemioterapia + immunoterapia neoadiuvante (Tabella 3). La maggior parte dei pazienti (23/26; 88,9%) ha ricevuto un solo inibitore del check point (ICI) con 19 pazienti che hanno ricevuto pembrolizumab e 4 pazienti che hanno ricevuto nivolumab; gli altri 3 pazienti hanno ricevuto nivolumab+ ipilimumab.

Efficacia

Ad un follow up mediano di 23,6 mesi, dei 26 pazienti totali, 3 pazienti sono deceduti ed un paziente della coorte “non trattamento chirurgico” ha avuto una ripresa locale.

L’EFS per tutti i 26 pazienti trattati con immunoterapia neoadiuvante era pari all’87,3% a 12 e a 24 mesi.

La OS era pari a 92,1% a 12 e a 24 mesi.

Pazienti sottoposti a immunoterapia neoadiuvante e successiva chirurgia

Dei 26 pazienti trattati in neoadiuvante con immunoterapia (più o meno chemioterapia), 9 sono stati sottoposti a chirurgia ( 34,6%) e 17 (65,4%) a trattamento non chirurgico.

Dei 9 pazienti operati, 3 (33,3%) hanno ottenuto una rCR prima della chirurgia e 4 non hanno ottenuto una rCR (66,7%); 5 pazienti dei 9 operati erano valutabili per la cCR (risposta completa clinica): solo uno di questi 5 pazienti  aveva mostrato una cCR.

Dopo la chirurgia, in 6 pazienti  su 9 operati è stata dimostrata l’ottenimento di una pCR (66,7%) (Tabella 4). Un paziente in pCR  è deceduto per complicanze chirurgiche post-operatorie.

Otto dei nove pazienti sottoposti a chirurgia  sono vivi ad un follow up mediano di 29 mesi (range: 6,2-73,6).

Pazienti avviati a trattamento non chirurgico

Dei 26 pazienti, 17 pazienti sono stati avviati a trattamento non chirurgico dopo immunoterapia neoadiuvante. Di questi, 8 pazienti furono considerati inoperabili per comorbidità mediche e 9 pazienti hanno optato per trattamento non chirurgico dopo aver ottenuto una cCR o rCR.

Quindici dei 17 pazienti (88,2%) avviati a trattamento non chirurgico dopo immunoterapia neoadiuvante sono vivi ad un follow up mediano di 19,3 mesi ( range; 6,6-81,6).

Due pazienti sono deceduti ad un follow up di 68,6 e 9, 4 mesi per comorbidità mediche non correlate al trattamento.

Dei 14 pazienti valutabili per risposta clinica, 10 pazienti hanno ottenuto una risposta completa clinica (cCR) (71,4%; 10/14) dopo una mediana di 5 mesi di terapia.

Dei 17 pazienti valutabili per risposta radiologica, 14 hanno ottenuto una risposta completa radiologica (rCR) (82,4%; 14/17).

Tossicità

Eventi avversi immunorelati di grado 1-2 sono stati riportati in un terzo dei pazienti (34,6).

Tutti e tre i pazienti trattati con la combinazione ipilimumab+nivolumab hanno presentato tossicità che ha richiesto terapia steroidea e hanno sospeso il trattamento, mentre solo 6 dei 23 pazienti trattati con solo un immunoterapico (26,1%) ha sviluppato eventi immuno-relati.

Conclusioni

In questo studio retrospettivo di coorte, il trattamento neoadiuvante con inibitori del checkpoint immunitario determina alti tassi di cCR e pCR in pazienti con adenocarcinoma resecabile dMMR/MSI-H, supportando l’uso di questi farmaci in questo setting e supportando anche la fattibilità di una gestione non chirurgica e con  conservazione dell’organo in pazienti selezionati. Sono fondamentali studi prospettici per stabilire il ruolo degli ICIs, soprattutto nella strategia non chirurgica di questa forma neoplastica.

Bibliografia

Al-Batran SE, Homann N, Pauligk C, et al: Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): A randomised, phase 2/3 trial. Lancet 393:1948-1957, 2019

 

Al-Batran SE, Lorenzen S, Thuss-Patience PC, et al: Surgical and pathological outcome, and pathological regression, in patients receiving perioperative atezolizumab in combination with FLOT chemotherapy versus FLOT alone for resectable esophagogastric adenocarcinoma: Interim results from DANTE, a randomized, multicenter, phase IIb trial of the FLOT-AIO German Gastric Cancer Group and Swiss SAKK. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 4003)

 

Raimondi A, Lonardi S, Murgioni S, et al: Tremelimumab and durvalumab as neoadjuvant or non-operative management strategy of patients with microsatellite instability-high resectable gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: The INFINITY study by GONO. Ann Oncol 36:285-296, 2025

 

Lorenzen S, Gotze TO, Thuss-Patience P, et al: Perioperative atezolizumab plus fluorouracil, leucovorin, Oxaliplatin, and Docetaxel for resectable esophagogastric cancer: Interim results from the randomized, multicenter, phase II/III DANTE/IKF-s633 trial. J Clin Oncol 42:410-420, 2024