Tolaney SM, Jiang Z, Zhang Q, Barroso-Sousa R, Park YH, Rimawi MF, Saura C, Schneeweiss A, Toi M, Chae YS, Kemal Y, Chaudhari M, Şendur MAN, Yamashita T, Casalnuovo M, Danso MA, Liu J, Shetty J, Herbolsheimer P, Loibl S; DESTINY-Breast09 Trial Investigators.

NEJM 2026; 394:551-62 (online dal 29 ottobre 2025).

 

Link all’abstract

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41160818/

 

Circa il 20% dei carcinomi invasivi della mammella sono HER2-positivi (3+ all’immunoistochimica o positivi alla ibridizzazione in situ).

Attualmente, sulla base dei dati dello studio CLEOPATRA (Baselga J, 2015), il trattamento standard di prima linea per pazienti con carcinoma invasivo mammario HER2+ in stadio localmente avanzato non operabile o metastatico è rappresentato dalla chemioterapia a base di taxani in associazione a trastuzumab e pertuzumab (schema THP).

Il Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) è un anticorpo-farmaco coniugato (ADC) anti-HER2, è attualmente rimborsato in Italia, nell’ambito della malattia HER2-positiva, in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con cancro della mammella HER2-positivo non resecabile o metastatico, che hanno ricevuto uno o più precedenti regimi a base di anti-HER2.

Il DESTINY-Breast09 è uno studio globale, randomizzato, di fase 3, che ha valutato efficacia e  sicurezza di Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd)+Pertuzumab rispetto al regime standard con Taxana+trastuzumab+Paertuzumab (THP) nel TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA in  pazienti con carcinoma invasivo mammario HER2+ in stadio avanzato/metastatico (Clinical Trial Registration Number: NCT04784715).

Qui vengono riportati i risultati della interim analisi pre-specificata, pubblicati sul NEJM 2026.

 

Metodi

I pazienti eleggibili avevano una diagnosi di carcinoma invasivo mammario avanzato/metastatico HER2-positivo (conferma centrale: IHC 3+ o ISH+) e nessuna precedente chemioterapia o terapia anti-HER2 per malattia avanzata/metastatica.

Potevano essere arruolati pazienti con un intervallo livello da malattia (DFI) maggiore a 6 mesi dall’ultima chemioterapia o terapia target anti-HER2 in fase neoadiuvante/adiuvante. Era consentita  al massimo una linea di terapia endocrina per malattia metastatica. Sono stati inclusi pazienti con lesioni cerebrali asintomatico/non attive (Figura 1).

I pazienti sono stati randomizzati (in rapporto 1:1:1) a ricevere (Figura 1):

• Trastuzumab-deruxtecan (5,4 mg/kg/iv/ ogni 3 settimane) + placebo
• Trastuzumab deruxtecan + pertuzumab
• Taxano (paclitaxel o docetaxel) +Trastuzumab+Pertuzumab (braccio standard-THP).

Era prevista una stratificazione in base a:

-malattia de novo vs recidivante,

-stato dei recettori ormonali (HR-positivi vs HR-negativi)

– presenza di mutazione PIK3CA (detected vs non-detected).

I pazienti che discontinuavano il trattamento con T-DXd per eventi avversi (ad eccezione della polmonite interstiziale di grado ≥2, dopo la quale non era permesso trattamento con T-DXd o trastuzumab), potevano passare al trattamento con trastuzumab.

L’uso della terapia endocrina (inibitori delle aromatasi o tamoxifene) era permesso per i pazienti con malattia mammaria positiva al recettore degli ormoni (HR+) dopo 6 cicli di T-DXd o la discontinuazione del taxano nel braccio con THP.

L’endpoint primario era la PFS valutata da una revisione centrale indipendente in cieco (BICR=Blinded Independent Central Review) nella popolazione intention-to-treat.

Altri endpoint includevano: sopravvivenza globale (OS), PFS secondo lo sperimentatore, tasso di risposta obiettiva (ORR), durata della risposta (DOR) e sicurezza.

In questa analisi intermedia pianificata, vengono presentati i dati del confronto tra il braccio sperimentale con T-DXd + pertuzumab e braccio standard THP.

L’altro  braccio sperimentale dello studio che valuta la monoterapia con trastuzumab deruxtecan (T-Dxd+ placebo) rispetto a taxano+trastuzumab+ pertuzumab rimanarrà in cieco per i pazienti e gli sperimentatori fino all’analisi finale della sopravvivenza libera da progressione (PFS).

 

Il campione pianificato era di 1.134 pazienti.

Questa interim analisi era stata pianificata dopo il verificarsi di circa 399 eventi di progressione di malattia o decessi in tutti e tre i gruppi di trattamento, con almeno 277 eventi nel gruppo Trastuzumab-deruxtecan e nel gruppo THP (controllo); era indicato un identico valore limite di p-value prestabilito per la superiorità di 0,00043 per entrambi i confronti.

Risultati

Dall’aprile 2021 all’ottobre 2023 sono stati valutati 1703 pazienti da 279 centri e 1.157 sono stati arruolati nello studio e randomizzati.

I pazienti randomizzati ai tre bracci erano in totale 1157.

I pazienti randomizzati nel braccio T-DXd + pertuzumab (=383) e nel braccio con braccio di controllo THP (n=387)  sono stati in totale 770.

Alcune principali caratteristiche dei pazienti arruolati nel braccio T-DXd + pertuzumab e nel braccio con THP sono riportate nella Tabella 1.

Il trattamento con T-DXd è stato somministrato fino a progressione o tossicità intollerabile (la durata mediana di trattamento è stata di 20 mesi). Il trattamento con THP è stato somministrato per circa 6-8 cicli ed è stato seguito dalla terapia di mantenimento con trastuzumab+pertuzumab (la durata mediana di trattamento con docetaxel è stata di 5,5 mesi, circa 8 cicli; la durata mediana di trattamento con paclitaxel è stata di 4,4 mesi, circa 6 cicli).

In presenza di malattia mammaria HR-positiva, era permesso l’uso di endocrinoterapia, che è stata somministrata nel 13,5% dei pazienti nel braccio del T-Dxd + pertuzumab  e nel 38,3% del braccio standard-THP.

Alla data di cutoff  (26 febbraio 2025) il follow-up mediano era di 29,2 mesi (range 0-44,7) e la maturità del dato di  PFS era 37,7% tra i due gruppi analizzati.

La sopravvivenza libera da progressione mediana è risultata di 40,7 mesi (CI 95%: 36,5 – NC) con trastuzumab deruxtecan+pertuzumab rispetto a 26,9 mesi (CI 95%: 21,8 – NC) con taxano, trastuzumab e pertuzumab (THP) come valutato della revisione centrale indipendente in cieco (BICR),  con una riduzione del rischio di progressione o morte del 44% (HR 0,56; ntervllo di Confidenza 95%: 0,44–0,71; P<0,00001) (Figura 2).

Il beneficio di PFS con trastuzumab deruxtecan+pertuzumab rispetto al braccio standard (taxano, trastuzumab e pertuzumab-THP) è stato coerente nei diversi sottogruppi analizzati, compresi i fattori di stratificazione pre-specificati di malattia de novo o ricorrente, stato del recettore ormonale (HR) e stato di mutazione PIK3CA.

Un vantaggio in PFS con T-DXd+ pertuzumab è stato riportato, rispetto al braccio standard THP, anche in PFS valutata dallo sperimentatore (uno degli endpoint secondari) con  PFS mediana di 40,7 mesi (IC 95%: 36,5 – NC) con trastuzumab deruxtecan+pertuzumab rispetto a 20,7 mesi (IC 95%: 17,3 – 23,5) con taxano+trastuzumab+pertuzumab (HR 0,49; CI 95%: 0,39 – 0,61; p-value nominale <0,00001).

 

Risposta al trattamento

I dati relativi alla risposta di malattia sono a favore del braccio sperimentale con T-DXd+ Pertuzumab rispetto al braccio di terapia standard (THP) con un tasso di riposte del 85% vs 78,6%, e un tasso di riposte complete quasi doppio  nel braccio sperimentale rispetto al braccio standard (15,1% vs 8,5%) (Tabella 2). La durata mediana della risposta con T-DXd + pertuzumab ha superato i 3 anni (Tabella 2).

La sopravvivenza globale (OS) non era matura al momento dell’analisi ad interim (16% maturità al cut-off dei dati) (HR:0,84; IC 95%: 0,59-1,19).

I trattamenti eseguiti dopo la progressione al trattamento dello studio sono stati riportati nei dati supplementari dell’articolo.

Safety

Il profilo di sicurezza è risultato coerente con i profili già noti dei singoli famaci.

L’evento avverso più comune di qualsiasi grado riportato nei pazienti trattati con T-DXd+pertuzumab è stato la nausea; in entrambi i gruppi, gli eventi avversi di qualsiasi grado più comuni sono stati i sono stati diarrea, fatigue, neutropenia e alopecia.

Gli eventi avversi correlati al trattamento (TEAEs) di grado ≥3 si sono verificati nel 63,5% dei pazienti nel braccio con T-DXd+pertuzumab e nel 62,3% nel braccio di terapia standard (taxano, trastuzumab e pertuzumab-THP).

Gli eventi avversi di grado ≥3 più comuni con T-Dxd+pertuzumab sono stati neutropenia (23,9%), ipokaliemia e anemia; nel gruppo di controllo sono stati neutropenia, leucopenia e diarrea.

La polmonite interstiziale (ILD) o polmonite correlata al farmaco si è verificata:

-in 46 (12,2%) pazienti trattati con T-DXd + Pertuzumab è stata prevalentemente di grado 1 e 2 ma con  2 casi (0,5%) di tossicità di grado 5

– in 4 (1%) pazienti del gruppo THP (tutti di grado 1 e 2) (Tabella 3).

Una disfunzione del ventricolo sx è stata riportata in 42 pazienti del gruppo T-Dxd+P (11%) e in 27 pazienti del gruppo di terapia standard (7,1%).

 

Conclusioni

La combinazione di T-DXd+pertuzumab ha dimostrato, nel trattamento di prima linea di pazienti con  carcinoma invasivo mammario HER2+ in localmente avanzato/metastatico, una maggiore PFS rispetto al trattamento standard. Il vantaggio in PFS è risultato essere significativo dal punto di vista statistico e clinico.

 

Commento

I punti di forza dello studio DESTINY-Breast09 sono molteplici.

• Lo studio dimostra, in questa interim analisi pre-specificata (ad un follow up mediano di 29 mesi) un vantaggio statisticamente e clinicamente rilevante in PFS con T-Dxd+pertuzumab rispetto al braccio standard (THP), con una riduzione del rischio relativo di progressione/morte del 44: un dato importante nell’ambito di una patologia in cui si stima che il 25-30% di pazienti attualmente non ricevono una seconda linea di trattamento (Cottu P, 2025; Lam C, 2025).
• I valori mediani della PFS possono ulteriormente migliorare alle successive analisi, ma il fatto che il 70,1% di pazienti che ricevono T-DXd+pertuzumab siano ancora libera da progressione o non decedute a 24 mesi rispetto al 52,1% con THP (Figura 2) è di grande rilevanza clinica e indicativo di un beneficio sostenuto nel contesto della prima linea di terapia.
• L’analisi riporta un alto tasso di risposte obiettive confermate con T-DXd+pertuzumab rispetto a THP, con un 15,1% di risposte complete e una durata mediana della risposta che supera i 39 mesi (Tabella 2).
• I benefici del trattamento di prima linea con T-DXd+pertuzumab in PFS si evidenziano anche nei pazienti con metastasi cerebrali al basale (in linea con quanto riportato con T-Dxd nel DESTINY-Breast12 condotto in seconda linea) (Harbeck N, 2024).

Alcuni punti da discutere potrebbero essere i seguenti.

• La PFS registrata nel braccio standard THP dello studio DESTINY-Breast09 è risultata essere più lunga di quella riportata nel trial CLEOPATRA (Baselga J, 2012), dove però non era permessa endocrinoterapia di mantenimento nei pazienti HR+. Dopo il CLEOPATRA e l’adozione in prima linea del THP, si è assistito ad una evoluzione delle strategie di trattamento, soprattutto nei pazienti HR+/HER2+. Nello studio DESTINY-Breast09 era invece permesso l’uso di endocrinoterapia di mantenimento, che è stata somministrata nel 38,3% dei pazienti HR+ del braccio di terapia standard (THP): questo potrebbe aver contribuito ad una più lunga PFS con THP rispetto a quanto osservato nel CLEOPATRA.
• La gestione degli effetti collaterali da T-Dxd è un altro punto importante. Sebbene non mandatoria nello studio DESTINY-Breast09, la profilassi antiemetica veniva raccomandata e questo, insieme alla migliorata esperienza clinica della gestione degli effetti collaterali gastroenterici del T-DXd, potrebbe spiegare la più bassa incidenza di nausea/vomito di grado 3 riportata nel DESTINY-Breast 09 rispetto al DESTINY-Breast03 (Hurvitz SA, 2023).
• Lo studio DESTINY-Breast09 ha un disegno “open-label” ed inoltre, pur essendo uno studio internazionale, sono sottorappresentati alcuni gruppi etnici e questo potrebbe influenzare la generalizzabilità dei risultati.

Attualmente si discutono anche altri aspetti, quali:

– la scelta della linea più appropriata per utilizzare T-DXd nel setting avanzato del carcinoma mammario HER2-positivo: in prima linea o dopo la prima linea?;

– la durata ottimale del trattamento con T-DXd in prima linea: come nel DESTINY-Breast09 oppure somministrare solo alcuni cicli di T-DXd e poi passare al mantenimento con anti-HER2?

I risultati degli studi in corso e i risultati delle future analisi del DESTINY-Breast09 forniranno

delle risposte.

Bibliografia

Baselga J, Cortés J, Kim S-B, et al. Per­tuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2012; 366: 109-19.

Cottu P , Cheeseman S, Hall P, et al. Attrition between lines of therapy and real-world outcomes of patients with HER2-positive metastatic breast cancer in Europe: a cohort study leveraging elec­tronic medical records. Breast Cancer Res Treat 2025; 209: 419-30.

Lam C, Varghese D, Collins J, et al. Treatment patterns and associated out­comes among patients with HER2+ meta­static breast cancer in the United States: an observational cohort study. Oncologist 2025; 30(4): oyae280.

 

Harbeck N, Ciruelos E, Jerusalem G, Müller V, Niikura N, Viale G, Bartsch R, Kurzeder C, Higgins MJ, Connolly RM, Baron-Hay S, Gión M, Guarneri V, Bianchini G, Wildiers H, Escrivá-de-Romaní S, Prahladan M, Bridge H, Kuptsova-Clarkson N, Scotto N, Verma S, Lin NU; DESTINY-Breast12 study group. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced breast cancer with or without brain metastases: a phase 3b/4 trial. Nat Med. 2024 Dec;30(12):3717-3727. doi: 10.1038/s41591-024-03261-7. Epub 2024 Sep 13. Erratum in: Nat Med. 2024 Dec;30(12):3780.

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I risultati dello studio DESTINY-Breast09 erano stati presentati a Chicago,  all’ASCO di giugno 2025.

Per ascoltare le novità da CHICAGO 2025 di AIGOM, trasmesso in data 16 giugno 2025, collegarsi al seguente link: https://www.youtube.com/live/qda_oRJyIj4