FINAL ANALYSIS RESULTS AND PATIENT-REPORTED OUTCOMES FROM DESTINY-Lung02-A DOSE-BLINDED, RANDOMIZED, PHASE 2 STUDY OF TRASTUZUMAB DERUXTECN IN PATIENTS WITH HER2-MUTANT METASTATIC NSCLC.

Jänne PA, Goto Y, Kubo T, Ninomiya K, Kim SW, Planchard D, Ahn MJ, Smit E, Johannes de Langen A, Pérol M, Pons-Tostivint E, Novello S, Hayashi H, Shimizu J, Kim DW, Pereira K, Cheng FC, Taguchi A, Cheng Y, Dunton K, Ali A, Goto K.

 J Thorac Oncol. 2025 Dec;20(12):1814-1828. doi: 10.1016/j.jtho.2025.07.129. Epub 2025 Jul 30. Erratum in: J Thorac Oncol. 2026 May;21(5):103557. doi: 10.1016/j.jtho.2026.103557.

Tabella 1. Lista delle mutazioni attivanti di HER2 considerate per l’arruolamento dei pazienti con NSCLC nello studio DESTINY-Lung02 (Goto K, JCO 2023).

DESTINY-Lung02 trial

Nel 2-4% dei NSCLC non squamosi è rilevabile una mutazione driver di HER2. I trattamenti di prima linea includono chemioterapia e/o immunoterapia e, alla progressione, i vari trattamenti disponibili hanno una limitata efficacia.

Il Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) è stato studiato nel NSCLC metastatico con mutazione di HER2. Il T-DXd  è un ADC (Antibody Drug Coniugate) costituito da un anticorpo umanizzato anti-HER2 (Trastuzumab)  legato, con legame clivabile,  a un inibitore della topoisomerasi I- Deruxtecan- (Figura 1).  Ogni molecola di  anticorpo lega otto molecole di payload.

Nello studio di fase 2 DESTINY-Lung01,  il T-DXd aveva evidenziato al dosaggio di 6,4 mg/Kg ogni 21 giorni, un tasso di risposte obiettive del 54,9% in pazienti pretratatti con NSCLC avanzato e mutazione di HER2. La durata della risposta era di 10,6 mesi, con una PFS mediana di 8,2 mesi e una OS mediana di 18,6 mesi (Li BT, 2022). Tuttavia veniva registrato un alto tasso di malattia polmonare interstiziale legata al farmaco/polmonite (26%) e questo ha determinato la pianificazione dello studio DESTINY-Lung02 che ha voluto valutare una dose inferiore di Trastuzumab Deruxtecan.

Materiali e metodi

Nello studio DESTINY-Lung02 di fase 2 randomizzato, dose-blinded, i pazienti con NCSLC metastatico/localmente avanzato e mutazione di HER2, pretrattati con almeno una linea di chemioterapia a base di platino, sono stati randomizzati (2:1) a ricevere 5,4 mg/kg oppure 6,4 mg/kg di Trastuzumab Deruxtecan (Figura 2).

Erano elegibili anche pazienti con metastasi cerebrali stabili (asintomatiche e senza necessità di corticosteroidi o anticonvulsivanti).

L’end point primario dello studio era il tasso di risposte obiettive (complete e parziali) valutate da una revisione esterna centralizzata, in cieco (BIRC), secondo i criteri RECIST v.1.1.

Tra gli endpoint secondari erano compresi la durata della risposta (definita come il tempo dall’iniziale risposta fino alla progressione o morte per qualsiasi causa); il tasso di controllo di malattia (definito come il tasso di pazienti che hanno ottenuto una risposta completa, parziale o stazionarietà di malattia);  la PFS; la Overall Survival e la Safety. I PROs ( Patient-Reported Outcomes) sono stati inclusi tra gli endpoint secondari e valutati con i questionari dell’EORTC (QLQ-C30 e QLQ-LC13).

Risultati

Da marzo 2021 a marzo 2022 sono stati arruolati 152 pazienti: 102 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 5,4 mg/Kg di Trastuzumab Deruxtecan ogni 21 giorni e 50 pazienti 6,4 mg/Kg di Trastuzumab Deruxtecan ogni 21 giorni. Un paziente randomizzato a 5,4 mg/Kg non ha ricevuto il trattamento.

Tra le caratteristiche basale dei pazienti arruolati: 150/152 avevano un adenocarcinoma polmonare, 99/152 erano donne, e 84/152 non avevamo mai fumato. Altre caratteristiche sono riportate nella Tabella 1.

Tabella 1. Caratteristiche basali dei pazienti.

Dopo l’analisi primaria (Goto K, 2023), è stata effettuata l’analisi finale (data cutoff: 23 gennaio 2023) dopo altri 8 mesi di follow up addizionale, e  che qui viene riportata  (Jänne PA, 2025).

L’analisi finale conferma il tasso di risposte obiettive precedentemente osservate:

50%  (51/ 102; 95% CI: 39,9%–60,1%) per la dose di 5,4 mg/Kg di trastuzumab Deruxtecan e

56% per la dose di 6,4 mg/Kg di Trastuzumab Deruxtecan  (28/50; 95% CI: 41,3%–70%) (Tabella 3).

La Progression-Free Survival mediana è stata di 10 mesi (95% CI: 7,7-15,2) con la dose di 5,4 mg/Kg di Trastuzumab Deruxtecan e di 12,9 mesi ( 95% CI: 7,2-16,7) con il dosaggio di 6,4 mg/Kg di Trastuzumab Deruxtecan.

In entrambi i gruppi di trattamento, gli eventi per la PFS sono stati osservati indipendentemente dal numero di linee terapeutiche precedenti, dal precedente trattamento con anti-PD-(L)1 e metastasi cerebrali.

La Overall  Survival (OS) mediana è stata di 19 mesi  (95% CI:14,7-NE) con la dose di 5,4 mg/Kg di Trastuzumab Deruxtecan e di 17,3 mesi ( 95% CI: 13,8-NE) con il dosaggio di 6,4 mg/Kg di Trastuzumab Deruxtecan.

Safety

Dopo una durata mediana di trattamento con T-Dxd di circa 8 mesi, eventi avversi legati al trattamento di grado 3 o superiore sono stati osservati nel 39,6% (40/101) dei pazienti trattati con 5,4 mg/kg di T-DXd e nel 60% ( 30/59)  dei pazienti trattati con 6,4 mg/kg di T-DXd e i più comuni sono stati quelli di tipo gastrenterico ed ematologico. Il tasso di ILD/polmoniti- di qualsiasi grado- riportato nei due gruppi di trattamento  è stato del 14,9% (15/101) nel gruppo trattato con 5,4 mg di T-DXd e del 32% (126/50) nel gruppo trattato con 6,4 mg(kg.

La maggior parte di ILD/polmoniti  sono stati di grado 1-2; è stato riportato un caso di grado 4 in ognuno dei due gruppi e un decesso ( grado 5) in entrambi i gruppi.

Nell’80% dei casi è stato iniziato un trattamento con steroidi.

In entrambi i gruppi di pazienti, la maggior parte di ILD è stata osservata ni primi tre mesi di trattamento.

CONCLUSIONI

Ad un follow up più lungo, lo studio DESTINY-Lung02 dimostra una importante e duratura risposta obiettiva con entrambe le dosi di T-DXd in pazienti con NSCLC avanzato con mutazione attivante di HER2, pretarattati.

La dose di 5,4 mg/kg dimostra un rapporto benefico-rischio più favorevole, con anche un più basso tasso di malattia polmonare interstiziale.

 

 

Bibliografia

Goto K, Goto Y, Kubo T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Mutant Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: Primary Results From the Randomized, Phase II DESTINY-Lung02 Trial. J Clin Oncol. 2023 Nov 1;41(31):4852-4863. doi: 10.1200/JCO.23.01361. Epub 2023 Sep 11. Erratum in: J Clin Oncol. 2024 Feb 1;42(4):485. doi: 10.1200/JCO.23.02574. Erratum in: J Clin Oncol. 2024 Oct 20;42(30):3635. doi: 10.1200/JCO-24-01883.

 

Li BT, Smit EF, Goto Y, Nakagawa K, Udagawa H, Mazières J, Nagasaka M, Bazhenova L, Saltos AN, Felip E, Pacheco JM, Pérol M, Paz-Ares L, Saxena K, Shiga R, Cheng Y, Acharyya S, Vitazka P, Shahidi J, Planchard D, Jänne PA; DESTINY-Lung01 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2022 Jan 20;386(3):241-251. doi: 10.1056/NEJMoa2112431.