THE PATHOLOGIC RESPONSE AND DETECTION IN CIRCULATING TUMOR-DNA STUDY: ULTRASENSITIVE CIRCULATING TUMOR-DNA ASSESSMENT OF BREAST CANCER  MINIMAL RESIDUAL DISEASE.

Hunter NB, Parsons HA, Cope L, Canzoniero JV, Navarro FCP, El-Refai S, Anampa JD, Sparano JA, Rimawi M, Storniolo AM, Mainor C, Nanda R, DeMichele A, Gupta GP, Stringer-Reasor EJ, Lynce F, Cobain EF, Puhalla S, Jankowitz R, Rexer B, Mayer I, Hwang ES, Blackwell K, El Ayass W, Lee Y, Tweed C, Wilkinson M, Pennisi A, Sun B, Wright P, Gralow JR, Chen R, Boyle SM, Stearns V, Wolff AC, Park BH.

J Clin Oncol. 2026 May 10;44(14):1283-1295. doi: 10.1200/JCO-25-02934.

LINK all’abstract

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41805422/

Pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo o triplo negativo stadio II-III sono spesso trattati con terapia neoadiuvante. Sebbene la pCR si correli con um muigliore sopravvivenza, molte pazienti che non ottengono la risposta complketa patologica (non-pCR) hanno lunghe sopravvivenze e la valutazione della malattia residua minima attraverso la valutazione del ctDNA ( circulating tumor-DNA) potrebbe fornire una stratificazione aggiuntiva o superiore del rischio.

Nello studio PREDICT-DNA è stato valutato il ctDNA come biomarcatore di risposta al trattamento neoadiuvante e l’obiettivo primario di questo studio era determinare il valore predittivo negativo del ctDNA non rilevabile per predire la pCR dopo neoadiuvante.

In questo studio prospettico multicentrico, dal 2016 al 2018 sono stati arruolati  227 pazienti con carcinoma mammario TN o HER2+  stadio II-III  in cui era stata pianificato un trattamento neoadiuvante (NAT).

Lo studio prevedeva anche la raccolta di:

– campioni di sangue al basale (prima dell’inizio della NAT-T0) e al completamento della NAT  prima della chirurgia (T1) e poi a 6 mesi  e quindi ogni anno fino al 5 anno ( T2 e oltre);

-campioni di tessuto tumorale (da biopsia o chirurgia);

-dati clinici.

La pCR è stata definita come assenza di malattia residua invasiva o in situ nella mammella e nei linfonodi ispilaterali dopo NAT.

L’obiettivo primario di questo studio era determinare il valore predittivo negativo del ctDNA non rilevabile ( nel campione raccolto al tempo T1, dopo la NAT e prima della chirurgia) per predire la pCR dopo neoadiuvante.

Un obiettivo secondario prespecificato era stimare il valore prognostico del ctDNA per l’ invasive-DFS (iDFS) a 5 anni per pazienti con malattia triplo negativa.

 

RISULTATI

Dei 227 pazienti arruolati, 220 erano valutabili per la pCR (48% HER2+; 52% TN) e 91 pazienti aveva ottenuto una pCR (41%).

L’obiettivo primario dello studio non è stato raggiunto: dei 100 pazienti con ctDNA-negativo al T1 ( dopo NAT e prima della chirurgia), 40 non avevano una pCR alla chirurgia, con un NPV del 60% (95% CI 0,50-0,69) che non incontra l’obiettivo primario dello studio  ( NPV ≥90%).

Invece è stato raggiunto l’obiettivo secondario prespecificato:  i pazienti Triplo negativi con non-pCR e con ctDNA  rilevabile  al T1 ( dopo neoadiuvante e prima di chirurgia), avevano una peggiore iDFS a 5 anni rispetto a quelli con ctDNA non rilevabile al T1 ( p=0,001) ( Figura 1).

In pazienti con malattia triplo negativa, la rilevabilità di ctDNA dopo neoadiuvante era un fattore prognostico di ripresa di malattia ( HR=0,89; 95% CI 2,4-33; p=0,001), indipendentemente dalla pCR (Figura 1).

Invece, in pazienti con malattia Triplo negativa, un ctDNA non rilevabile al T1 era associato con un outcome favorevole indipendentemente dallo stato di pCR (Figura 2).

In questi pazienti (non-pCR ma con ctDNA negativo al T1) la iDFS a 3 anni era  del 94% (HR=12; 95% CI 1,6-90;p=0,17) simile al 96% di iDFSa 3 anni osservato tra pazienti che avevano ottenuto una pCR (HR=7,1; 95% CI 1,5-33; p=0,12).

Inoltre, la rilevabilità di ctDNA dopo chirurgia ( al T2) ha identificato pazienti con malattia Triplo negativa a a rischio molto elevato di ripresa (HR=128; 95% CI 15-1082; p <0,001) mentre pazienti con ctDNA negativo dopo chirurgia avevano una iDFS a 5 anni pari al 94%.

Conclusioni

In pazienti con carcinoma mammario HER2+ e Triplo negativo, lo stato di ctDNA dopo terapia neoadiuvante ( T1) non predice la pCR; tuttavia in pazienti con malattia Triplo negativa i valori di ctDNA negativi al T1 ( dopo neoadiuvante e prima di chirurgia) rappresentano un fattore prognostico identificando pazienti  a miglio prognosi indipendentemente dall’ottenimento di una pCR.

Commento a cura di Tancredi Didier Bazan Russo (Università degli Studi di Palermo, Ohio State University Wexner Medical Center)

Nonostante il mancato raggiungimento dell’end-point primario, lo studio PREDICT-DNA fornisce importanti evidenze sul potenziale ruolo del ctDNA come biomarcatore di malattia minima residua nel carcinoma mammario in stadio precoce. In particolare, questi risultati mettono in discussione il ruolo della risposta patologica completa (pCR) come unico endpoint surrogato dopo terapia neoadiuvante. Infatti, una quota significativa di pazienti senza pCR risultava ctDNA-negativa e presentava outcome favorevoli a lungo termine, suggerendo come l’impiego di metodiche ultrasensitive per la valutazione della malattia minima residua possa riflettere in maniera più accurata la reale persistenza di malattia sistemica microscopica rispetto alla sola anatomia patologica. Al contrario, la positività del ctDNA dopo neoadiuvante e soprattutto dopo chirurgia identificava pazienti a maggiore rischio di recidiva, indipendentemente dallo stato di pCR. Nel complesso, questi dati supportano il crescente interesse verso l’utilizzo dell’MRD basata su ctDNA come biomarcatore dinamico e potenzialmente superiore rispetto alla pCR nella stratificazione prognostica del carcinoma mammario precoce. Sebbene le attuali linee guida non raccomandino ancora l’utilizzo routinario del ctDNA-MRD nel carcinoma mammario in stadio precoce al di fuori di studi clinici selezionati, in futuro questo approccio potrebbe contribuire allo sviluppo di strategie di escalation nei pazienti ctDNA-positivi e, potenzialmente, strategie di de-escalation nei pazienti con clearance molecolare nonostante la presenza di malattia residua, favorendo un approccio terapeutico sempre più personalizzato.